免疫检查点抑制剂引起的心脏毒性，该如何处理？

许多传统抗肿瘤药物引起的心脏毒性已经被广泛研究，且已有专门的指南对这类问题作了明确推荐。然而，有关新型免疫疗法的心脏毒性却鲜有报道，且未引起足够重视，更无相关指南制定处理意见。而在过去几年中，随着免疫检查点抑制剂类药物的不断应用，其引起的心脏毒性也越来越多见，为此，本文对目前这类药物的心脏不良反应状况进行了回顾和总结，供临床医生参考。

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 免疫检查点抑制剂引起心脏毒性的发生率有多高？

基于世界卫生组织（WHO）全球不良反应数据库的分析显示，在总共106 025例免疫检查点抑制剂不良反应报告中，心脏不良反应占2.09%。而在所有心脏相关不良反应中，最多见的是心肌炎（14.1%），其次是心包病变（13.6%，包括心包炎、心包积液和心脏填塞）、传导异常（6.86%）和应激性心肌病（0.72%）。

虽然心脏不良反应的总体发生率并不高，但其致死率却很高。WHO药物监测数据库自2009年至2018年1月共报告了613例免疫检查点抑制剂相关致死事件，其中，52例为心脏不良反应引起的死亡，有3例使用CTLA-4抑制剂，27例使用PD-1/PD-L1抑制剂，有22例是联合用药。

此外，心肌炎的致死率最高，在131例报告有心肌炎的患者中，有52例（39.7%）死亡。

对7家大型医疗中心的3545例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者进行回顾分析后显示，死亡率为0.6%，而心脏和神经不良事件是主要原因。

免疫检查点抑制剂的心脏不良反应（ADR）发生率
（来自WHO全球不良反应数据库）

根据心脏毒性反应类型及程度的不同，患者的临床表现也有所不同。心包炎患者可能出现心包疼痛，心肌炎引起的肺水肿会导致呼吸短促，心律失常则表现为心悸、先兆晕厥和晕厥。

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 为什么免疫检查点抑制剂会导致心脏毒性？

免疫检查点抑制剂引起心脏毒性的确切机制目前还不完全清楚，但可能与对PD-1和CTLA-4的直接抑制作用有关。对PD-1缺失和CTLA-4基因敲除的小鼠进行研究发现，针对PD-1和CTLA-4轴的基因操作可能在致死性心肌炎的发生过程中起一定作用。

根据已有的研究，免疫检查点抑制剂至少可以通过以下两种途径引起心肌炎：

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CTLA-4和PD-1通路介导的心脏免疫耐受遭到破坏

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T细胞的增多在攻击肿瘤细胞的同时，也使心脏遭受攻击，因为肿瘤和心脏可能具有一些T细胞靶向的共同抗原

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 如何治疗免疫检查点抑制剂引起的心脏毒性？

对于免疫检查点抑制剂引起的心脏毒性，使用糖皮质激素能够使50%的患者左室射血分数获得改善。根据毒性反应类型的不同，推荐的用药方案也不同。例如，孤立性心包病变患者可每日口服30 mg强的松，而爆发性心肌病变患者则需要每日静脉注射1000 mg甲泼尼龙。

对于不伴有爆发性心肌炎的患者，也可以口服强的松，起始剂量为每日1~2mg/kg，之后可以逐渐减量。

如果激素治疗无效，可以考虑使用其他免疫抑制剂治疗，例如血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、霉酚酸酯、他克莫司和英夫利西单抗。

免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的临床诊断及处理方案

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 小 结 

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免疫检查点抑制剂引起的心脏不良反应发生率约2%。其中，心肌炎最为多见，且致死率很高。

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糖皮质激素是目前主要的治疗药物，可以使部分心脏毒性患者改善症状。激素治疗无效的患者可以考虑使用免疫抑制剂。

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未来需要心脏科、肿瘤科和免疫治疗科医生的共同努力，对免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性进行监测、诊断和及时处理。目前在治疗方面还缺少大量的证据支持。对患者进行心脏相关标志物检测以及心电图（EKG）和超声心动图随访有助早期发现心脏毒性，降低死亡风险。

  参考文献  

Upadhrasta S, Elias H, Patel K, Zheng L.Managingcardiotoxicity associated with immune checkpoint inhibitors.Chronic Dis TranslMed. 2019 Mar 21;5(1):6-14.

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特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

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