干货！董晓荣教授详解肺癌免疫治疗不良反应的管理

编者按：华中科技大学协和医院董晓荣教授在本文中介绍了免疫治疗不良反应管理策略，以及临床实践和研究中的安全性考量。

一、概述-免疫治疗的不良事件

肿瘤免疫治疗（I-O）与化疗、靶向治疗的机制不同，疗效特征不同，导致的不良反应谱不同。I-O治疗导致的免疫相关不良反应（irAEs）需要不同的管理办法。I-O治疗可能会呈现与化疗、靶向治疗等相似的AEs（如肠炎/腹泻、疲劳、皮肤毒性和内分泌系统毒性），但是相似的AEs或许有着不同机制。

CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂产生的irAE不尽相同。Meta分析发现CTLA4抑制剂irAE发生率高于PD-1/PD-L1抑制剂。阻断CTLA-4的药物不良反应通常为多系统多器官自身免疫性疾病，阻断PD-1通路的药物不良反应多为器官特异性自身免疫性疾病。CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂联合的不良反应较单药治疗发生更早。

各个系统的irAE好发时间不尽相同，CTLA-4抑制剂的irAE更为严重。PD-1抑制剂的毒性出现时间顺序依次为：肝脏毒性、肺炎、肠炎、甲减、甲亢、严重皮肤毒性。CTLA-4抑制剂的皮肤毒性出现最早，通常用药2~3周即出现；胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分泌毒性通常在6~7周时出现。大部分的irAE是可逆的，其中胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌毒性事件需要的缓解时间最长。

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二、管理-参考指南及专家共识

2017年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布了“免疫治疗的毒性管理：ESMO临床实践诊断、治疗和随访指南”，对irAE的处理给出了专业建议。这是首个国际irAE临床实践指南。癌症免疫治疗学会（SITC）发布了SITC免疫检查点抑制剂相关的毒副作用管理专家共识，2017年11月21日在线刊登于《癌症免疫疗法》杂志。这项国际共识被中国学者引入。

表1. 免疫相关不良反应(irAEs)处理原则

CTCAE*严重程度分级	患者护理级别	激素	其他免疫抑制剂	免疫治疗及后续应用
1	非卧床	不推荐	不推荐	继续
2	非卧床	局部激素或全身激素治疗口服0.5-1mg/kg/d	不推荐	暂时停用**
3	住院治疗	全身激素治疗口服或静脉使用1-2mg/kg/d	在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用	停用，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗
4	住院治疗，考虑ICU	全身激素治疗，静脉注射甲基强的松龙1-2mg/kg/d，连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d	在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用	永久停用

整体来看，大多数免疫相关不良反应事件可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得到缓解，并且可以逆转。

三、思考-临床实践和研究的安全性考量

董晓荣教授在报告中提出irAE临床管理和研究中一些热点问题，关注了irAE临床实践和研究中的安全性考量。

1、激素治疗对irAE预后和免疫检查点抑制剂治疗疗效的影响
研究发现早期干预性治疗可改善irAE的预后，激素的治疗并不会恶化免疫治疗的疗效。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，根据2017 ESMO报道的“III期OAK研究中免疫相关不良事件与Atezolizumab治疗晚期NSCLC疗效之间的关系”的分析结果（1314P, 2017 ESMO），对于Atezolizumab治疗的患者，未接受糖皮质激素治疗患者和少量接受糖皮质激素治疗患者的PFS及ORR相似；接受与未接受糖皮质激素治疗的患者OS相似；未接受糖皮质激素治疗患者似乎要比接受治疗患者的OS略好。然而，由于接受激素治疗患者人数较少，irAE的严重程度不一，以及因irAE停药后的治疗等各种因素混杂，该结果需谨慎解读。

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 2、免疫相关肺炎风险如何控制？

SITC共识关于免疫相关肺炎的处理策略

如果感染情况不能可靠地评估，对于3级及以上的肺炎，提倡免疫抑制治疗的同时口服或静脉注射广谱抗生素。

①据报道，晚期NSCLC接受PD-1/PD-L1抗体治疗，肺炎发生率有6%，如果不及时发现和治疗，有可能导致死亡。

②PD-1/PD-L1型肺炎表现出一系列的放射影像学模式，与肺炎的分级相关，隐源性机化性肺炎（COP）是最常见的模式。基于放射影像学模式的方法有助于更好的诊断、分类和预测免疫治疗相关性肺炎。

③2017 ASCO报道的一项研究发现，胸部放疗并不增加免疫检查点抑制剂治疗相关肺炎的发生率（Abstract 9079，2017 ASCO）。在PACIFIC研究中，患者在同步放化疗后接受免疫检查点抑制剂治疗，放射性肺炎的发生率相对较高，但耐受性较好。

④两项来自日本的研究对免疫检查点抑制剂引起的间质性肺炎（ILD）的危险因素及预后进行观察，研究发现Nivolumab相关的ILD风险预测因素包括：年龄，胸部CT的异常发现，以及治疗的线数（Abstract 9078，2017 ASCO）；ILD死亡风险的危险因素包括：男性；基线CRP≥5mg/dl；典型的AIP样（急性间质性肺炎样）模式（Abstract 9077，2017 ASCO）。

3、irAE导致停药后，再次使用免疫检查点抑制剂的安全性如何？是应该再次使用还是停药？

根据2017 ASCO报道的一项肺癌患者发生irAE后再次使用免疫药物的安全性分析（Abstract 9012, 2017 ASCO），irAE导致停药后再次使用PD-1/PD-L1抑制剂会导致半数患者再次出现相同或新的irAE；大多数患者再次出现相同或新的irAE能得到较好控制。irAE出现前应答者（CR/PR），再次使用免疫检查点抑制剂或停药的PFS和OS相似。

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4、有基础自身免疫病的患者使用免疫检查点抑制剂的安全性如何？

2017 ASCO报道的一项研究显示，有基础自身免疫病的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂相对安全，基础自身免疫病加重比例低（Abstract 3018 2017 ASCO）。而在其他一些研究中，20%~40%的基础自身免疫病患者会出现恶化，风湿性关节炎的症状会加重比较明显。

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5、肺癌irAE与免疫检查点抑制剂的疗效是否相关？

irAE的严重程度与疗效的关联尚存在争议。irAE的出现并非是发生有效反应的必需条件，在不同类型的肿瘤中，irAE发生的毒性类似，这说明irAE的发生和免疫系统本身有关，而与肿瘤类型的关系不大。

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6、乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染患者使用免疫检查点抑制剂的安全性如何？

Checkmate-040 研究发现，HBV或HCB感染的肝癌患者使用Nivolumab治疗的安全性可管理。我们期待即将开展的Checkmate-870研究，该研究将Nivolumab用于非HBV感染组和HBV感染组的安全性作为主要终点和次要终点。近期的研究发现，免疫检查点抑制剂可消除HIV感染细胞，Nivolumab使非小细胞肺癌患者达到疾病稳定（stable disease）。

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7、移植后患者使用免疫检查点抑制剂安全性如何？

Herbaux C 和Haverkos BM 等人的研究发现，对于复发性经典霍奇金淋巴瘤患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后给予 PD-1抑制剂治疗的缓解率高，但严重和难治性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率增高。Merryman RW等人的研究发现，淋巴瘤患者接受抗 PD-1治疗后再移植是可行的方案，复发率低，但有增加早期免疫毒性的风险。

小结

专家简介

董晓荣

医学博士，华中科技大学协和医院胸部肿瘤Ⅲ病区主任。
留学德国；兼任中国医师协会肿瘤医师分会青年委员、中国医促会胸部肿瘤分会委员、湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员、湖北省抗癌协会肺癌专业委员会委员、湖北省医师协会肿瘤医师分会委员。

主持国家自然科学基金3项，省部级课题10余项，发表SCI论文20余篇，多种国际期刊审稿人。

擅长肺癌、食管癌、纵膈肿瘤的规范化和个体化治疗（放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、国际新药临床试验研究），尤其对肺癌精准个体化治疗有丰富经验。研究方向：肺癌转移、放射性肺损伤的机制研究。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）