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免疫治疗序贯表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗肺癌，是否会导致重叠毒性？免疫治疗对抗核抗体（ANA）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性如何？局部巩固治疗对寡转移NSCLC患者是否有效呢？请看肺癌资讯第二期！ 文丨辛迪 来源丨医学界肿瘤频道 01 PD-L1抑制剂序贯奥希替尼， 需警惕严重免疫相关不良事件 晚期NSCLC的治疗模式正在迅速变化。将多种新疗法同时引入标准实践，可导致有关最佳治疗顺序和意外重叠毒性的临床挑战。 美国纪念斯隆凯特琳癌症中心H A Yu和M D Hellmann等的研究[1]显示，PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼与严重免疫相关不良事件（irAE）相关，并且在最近接受PD-1/PD-L1抑制剂的患者中最常见。然而，当PD-1/PD-L1抑制剂序贯其他EGFR-TKI时，未观察到irAE，可见治疗与irAE的关联似乎对奥西替尼具有特异性。 奥西替尼是第三代EGFR-TKI，已获批用于转移性EGFR突变型肺癌患者的一线治疗。抗PD-1/PD-L1抗体已被纳入几乎所有NSCLC患者的常规治疗中。尽管表面上作用机制不相关，但人们越来越担心PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR-TKI治疗可能增加毒性风险。例如，由于间质性肺病发生率高，durvalumab（抗PD-L1）联合奥西替尼（TATTON）的Ib期临床试验停止了，人们不得不担心其治疗毒性。 该研究纳入2011年3月-2018年9月在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受PD-1/PD-L11抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、atezolizuma或durvalumab）和EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者，无论药物或给药顺序如何（n=126），并对患者记录进行审查以确定严重（3-4级）毒性。 结果显示，所有接受PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼的患者中，15%（6/41)出现严重irAE。相比之下，接受奥西替尼序贯PD-1/PD-L1抑制剂（0/29）或PD-1/PD-L1抑制剂序贯其他EGFR-TKI（阿法替尼或厄洛替尼，0 /27）治疗的患者中，均未发现严重irAEs。 irAE常发生在开始奥西替尼治疗的前几周，中位时间为20天（14-167天）。在大多数irAE病例中，从最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂至奥西替尼开始使用的时间间隔较短（中位23天，范围为17-299天）。严重irAE最常见于那些在最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂治疗的3个月内开始使用奥西替尼者（5/21，24%），然后依次是> 3-12个月（1/8，13%）、> 12个月（0/12，0%，图1）。 图1 PD-1/PD-L1抑制剂与奥西替尼使用的间隔时间内严重免疫相关不良事件的发生率 所有发生irAE的患者都需要类固醇治疗，且大多数患者需住院。 研究者指出，PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼与严重irAE（肺炎和结肠炎）有关。重要的是，奥西替尼与PD-1/PD-L1抑制剂之间相互作用导致严重irAE，这似乎是药物特异性而非类别特异性。毒性似乎在时间上与最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂使用相关，并且通常在开始使用奥西替尼几周内产生。临床医生需意识到这种潜在的相互作用，以最大限度地减少意外毒性，并确定晚期肺癌患者可用疗法的最佳选择和排序。 研究者表示，该研究强调了在选择NSCLC患者的初始治疗时需慎重考虑，对最近接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者考虑使用奥西替尼时应谨慎。在开始使用奥西替尼后，这些毒性似乎很快出现，需要立即识别，以便进行适当治疗。若在短时间内进行从PD-1/PD-L1抑制剂到EGFR-TKI的序贯治疗，应密切监测患者，并且厄洛替尼可能是潜在的替代方案。进一步调查毒性机制和相关临床情况，将有助于更好地指导患者护理。 02 抗核抗体阳性NSCLC， PD-1抑制剂治疗或生存预后不佳 ANA是否影响PD-1抑制剂的治疗尚不清楚。日本九州大学胸部疾病研究所Isamu Okamoto等的研究[2]显示，PD-1抑制剂可以安全地给予ANA阳性晚期NSCLC患者，其未罹患明显恶化的自身免疫性疾病，但具有高滴度ANA的患者可能需要密切监测。ANA可能与PD-1抑制剂治疗的不良结果有关。 靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期NSCLC表现出显著疗效，已成为该类患者的标准疗法。这些药物通常耐受性良好，但30%-70%接受治疗者发生irAE。尽管大多数irAE可通过免疫抑制和支持治疗管理，但尚不清楚哪些患者可能发生严重irAE，及早识别并治疗irAE尤为重要。 ANA是一组可识别核大分子及其相关复合物的自身抗体。虽然ANA是某些自身免疫疾病的重要血清学标志物，常在类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮患者中被检出，也常在各种癌症患者的血清中被检出。研究表明，ANA可能与致癌作用有关，代表着一种自身免疫前或免疫异常的状态。但这种异常是否会影响ICI的安全性或疗效尚不得知。 该项研究旨在晚期NSCLC患者中调查ANA阳性是否影响ICI的安全性和有效性。研究者回顾性分析了接受单药PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，包括ANA状态。 结果显示，总纳入83例接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药治疗的NSCLC患者，18例（21.7%）为ANA阳性（血清稀释度超过1:40）。开始PD-1抑制剂治疗时，所有患者均无自身免疫疾病活动症状。 图2 根据ANA滴度界值1:40、1:80、1:160或1:320血清稀释度细分患者的irAEs率 尽管免疫相关不良事件（irAE）发生率随着ANA滴度增加而趋于增加（图2），但其在ANA阳性患者（6/18，33.3%）和ANA阴性患者（21/65，32.3%）之间无显著差异（表1）。 研究者表示，该研究结果提示具有高ANA滴度的患者的免疫系统可能更具反应性，更有可能在暴露于ICI时引起irAE，因此在PD-1抑制剂治疗期间应密切监测这些患者。 表1 ANA与irAE之间的关联分析以及irAE管理和PD-1抑制剂用药情况 ANA阳性患者和ANA阴性患者的客观缓解率（ORR，27.8% vs 29.2%）无显著差异。然而，ANA阳性患者的无进展生存期（PFS，2.9个月vs 3.8个月，p=0.03）和总生存期（OS，11.6个月vs 15.8个月，p=0.03）显著短于ANA阴性患者（图3）。 调整回归模型中ANA、性别、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态和临床分期因素，ANA阳性仍是PFS（HR 2.06）和OS（HR 2.31）的显著不良预后指标。 在PD-1抑制剂治疗之前，67例患者接受了细胞毒性化疗，其中12例为ANA阳性患者，51例为ANA阴性患者，两者之间的ORR（33.3% vs 23.5%）和PFS（6.9个月vs 5.4个月）均无显著差异。 图3 接受PD-1抑制剂治疗患者的Kaplan-Meier生存曲线 （A）根据ANA滴度<1:40或≥1:40的PFS（B）根据ANA滴度<1:40或≥1:40的OS 研究者指出，上述结果表明，ANA阳性患者往往更早出现对ICI的抗性。鉴于ANA与免疫紊乱密切相关，ANA阳性患者的免疫系统异常，这可能引起早期耐药而限制从PD-1抑制剂治疗获益。 研究者还表示，ANA水平可为评估ICI治疗的毒性和功效提供免疫反应性的量度。但尚需要进一步的研究来证实其研究结果。 03 局部巩固治疗可改善寡转移NSCLC的生存 一项美国的研究[3]显示，对原发病灶及所有转移灶进行积极巩固治疗，似乎与同步寡转移NSCLC患者的OS改善相关。该研究结果即将在美国圣地亚哥于3月14-16日召开的多学科胸部癌症研讨会上发布。 “全面的局部巩固治疗与持久的长期生存相关，1年和5年生存率接近于观察到的早期肺癌生存，”MD安德森癌症中心Erin M. Corsini博士在新闻发布会上表示。“鉴于我们的研究结果推测，患有腺癌、胸内疾病负担低和无骨转移的患者最有可能获得持久的生存益处。” 在该项回顾性、单中心研究中，Corsini及同事对194例IV期NSCLC且有3个或更少同步转移性病变的患者进行分析。患者中位年龄为62岁，男性111名。其中，149例患有腺癌，136例有2~3个远处转移灶（脑，n=86；骨，n=51；肾上腺，n=36；肝，n=7）。 大多数患者（n=175）接受全身治疗，还接受了原发病灶（n = 145）、所有远处转移灶（n = 147）和所有疾病部位（n = 121）的局部巩固治疗。 中位随访52.3个月，所有患者的中位OS为26.5个月。 对原发肿瘤进行局部巩固治疗的患者相比未接受该治疗的患者，其局部区域进展率较低（21% vs 43%，P<0.01）。 接受全面的局部巩固治疗患者的OS长于未接受该治疗者（29个月vs 23个月）。此外，全面的局部巩固治疗与更高的1年（85% vs 72%）、3年（43% vs 35%）和5年（32% vs 19%）生存率相关。 当应用于所有疾病部位时，全面的局部巩固治疗似乎与OS改善相关（HR=0.67）；当应用于原发病灶时，这一趋势仍存在（HR=0.71）。然而，对远处转移灶的巩固治疗似乎与生存获益无关（HR=0.77）。 多变量分析结果显示，OS改善与对所有疾病部位（HR=0.68）和腺癌组织（HR=0.71）的全面局部巩固治疗独立相关。单变量分析显示，一线全身治疗的进展与死亡风险增加相关（HR=1.87）。 参考文献 [1]Schoenfeld AJ, Arbour KC, Rizvi H,et al. Severe immune related adverse events are common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib[J]. Ann Oncol. 2019 Mar 7.[Epub ahead of print] [2]Yoneshima Y, Tanaka K, Shiraishi Y, et al. Safety and efficacy of PD-1 inhibitors in non–small cell lung cancer patients positive for antinuclear antibodies[J].Lung Cancer. 2019;130:5-9. [3]Mitchell KG, et al. Abstract 1. Scheduled for presentation at: Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium; March 14-16, 2019; San Diego. |
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