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意大利特兰托大学及伦敦癌症研究中心研究人员利用下一代测序方法评估前列腺癌患者血液中雄激素受体(AR)基因的变化，发现接受阿比特龙(abiraterone)治疗之前AR基因未改变的患者生存期明显长于AR基因发生改变的患者，并且患者对药物的抵抗性与AR基因两个突变位点有关。这些发现有助于解释去势难治性前列腺癌对AR抑制药物产生抵抗性的原因。研究成果最近发表在《科学转化医学》杂志上(Romanel A, Tandefelt DG, Conteduca V， et al. ScienceTranslational Medicine, 2015， 7(312):312re10)。
尽管前列腺癌最初可以采取去势治疗，但大多数患者最终会发展为去势难治性前列腺癌，这些患者通常会使用抑制AR基因的药物来治疗，但这些药物并不能治愈癌症且患者会在一年内产生抗药性。在去势治疗之前，AR基因突变在前列腺癌是罕见的，但出现去势抵抗后就不一样了。研究人员试图确定AR基因突变或拷贝数增加是否与患者对阿比特龙的抵抗性有关。由于获取肿瘤组织切片对患者来说具有侵入性，因此研究人员采用了非侵入性的方法即通过评估患者血液中循环肿瘤细胞DNA来寻求答案。 为了探讨耐药性的分子机制，研究人员使用第二代测序方法检测了217个血液样本中AR基因的整个编码区，这些血液样本来自80名难治性前列腺癌患者，并且这些患者都在接受阿比特龙AR抑制剂治疗。研究人员并发现217个样本中有81个样本AR基因拷贝数增加。此外，16个患者的41个样本的AR基因存在非同义突变。80名患者中有40%的人AR基因拷贝数增加或产生突变，但二者之间负相关，即一名患者的AR基因倾向于只发生拷贝数增加或突变二者中的一种。总体而言，无论是AR基因拷贝数增加还是突变，患者病情都比拥有正常AR基因的患者严重。 此外，该研究团队还识别了两个突变位点T878A和L702H，这些位点在接受治疗的常规样本中并未出现。拥有这两种突变的患者和AR基因扩增的患者，其PSA水平都明显降低。研究人员在7名患者中找到了AR基因的这两种突变点，并假设这与对药物的选择性压力有关。相比之下，前列腺癌患者AR基因拷贝数增加的趋势在治疗过程中并未改变。大约30%未出现AR拷贝增加的患者最终出现了AR基因突变。这意味着血液AR基因可作为去势难治性前列腺癌评估的新指标，对早期治疗变化的评估有重要意义。 本文研究作者表示：“之前曾有研究支持AR基因拷贝数的增加与对阿比特龙的抵抗性有关，还有研究发现AR拷贝数增加与对阿比特龙的敏感性有关。未来的研究可能有助于解释这两种研究结果的差异。”此外，研究人员表示，扩大测序范围可能有助于揭示与阿比特龙耐药性有关的额外突变。华盛顿大学及霍普金斯大学研究人员在该论文的评论中写道，了解耐药性的分子机制对新的临床治疗靶点和生物标志的鉴定相当重要。 |
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