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如何诊断疑似遗传性疾病？ 临床医生可能会根据患者的身体特征和家族史，或者基因筛查检测结果，以此诊断患者疑似具有遗传性疾病。 然而，有些情况没有已知的致病基因进行检测。原因是这种疾病的遗传原因尚不清楚，或者还没有开发出一种可准确检测方法。 在这种情况下，可以采用全基因组测序的方法进行筛查诊断。 1月10日，New England Journal of Medicine <新英格兰医学杂志>在线发表2篇To the Editor <读者来信>和一篇The authors reply <作者回复>，内容就2018年10月4日David R. Adams和Christine M. Eng在新英格兰医学杂志发表的Next-Generation Sequencing to Diagnose Suspected Genetic Disorders <下一代测序用于诊断疑似遗传病>综述文章阐述了不同观点和补充。 各方在信件中就诊断疑似遗传病的测序方法，以及临床医生在检测报告中的自由裁量权的问题发表了自己的观点。 从最终结果上看，各方都认为在疑似遗传病的诊断中，全基因组 (WGS) 优于并将逐渐取代外显子组测序 (WES)，基因变异体的生物信息学特征描述并不总是能用于解释于疑似遗传病发病的原因。 全基因组测序 VS 全外显子测序 Shantao Li 栗山涛 耶鲁大学 计算生物信息学 Mark Gerstein 葛思定 耶鲁大学 生物医学信息学 给编辑的信： Adams和Eng在2018年10月4日发表综述，将全基因组测序描述为缺乏生物信息工具，并且在数据管理和分析方面费用高昂。 对此观点，我们不同意！ 1、全基因组测序提供了覆盖基因组的无偏倚测序，避免了外显子捕获的所带来的偏向性； 2、在全外显子测序中，重复区域（如假基因）能够影响变异体的准确检测。这些方面使得全基因组测序在寻找编码变异方面比全外显子组测序更有效。； 3、由于全外显子组测序的覆盖边界通常位于非编码区域，且全外显子组测序的覆盖度的不规律波动，因此检测会遗漏了大多数的结构变异体； 4、基因组注释研究表明，相当一部分非编码变异影响功能，并有临床相关性。 总而言之，全基因组测序能够交付比全外显子测序更多的变异体，从而获得更高的诊断率。从长远来看，随着对非编码区研究的深入，全基因组测序将比全外显子组测序更有利于数据再分析，这就使得全基因组测序成为测序数据归集建档的最佳形式。 我们也认为，随着测序费用的下降，数据分析和管理的成本必然会逐渐增加。全基因组测序工具目前发展良好，且常常比全外显子组测序工具的表现更好。全基因测序中更均衡的测序覆盖度，实际上有利于采用更加简单且坚实的处理流程。 预测致病性突变 ≠ 疑似遗传病病因 Kay Weng Choy 澳大利亚 莫纳什医院 给编辑的信： Adams和Eng讨论了临床下一代测序的实施。他们指出病理报告将包括在当前未发现与特定疾病相关基因中预测的致病性变异体。然而，评估疾病作用不明确的基因变异体的临床效果，可能会导致误诊。而误诊将妨碍被检人员的进一步评估，或导致不恰当的治疗方案。 不确定潜在影响的克隆性造血在老年人中非常常见。当使用大规模基因组测序数据库来解释变异致病性时，仍需要谨慎对待，因为人群数据库可能包括具有不确定潜在影响克隆性造血的人。 从基因诊断中辨别变异体的致病性是非常重要的。例如，当在不明确表型（低密度脂蛋白胆固醇水平适度升高）的情况下发现LDLR基因变异时，明智的做法是隐瞒家族性高胆甾醇血症的诊断，直到有更多的临床资料支持或反驳临床。 David R. Adams 国家人类基因组研究所 Christine M. Eng 美国贝勒医学院 作者回复： 我们同意Li和Gerstein的观点。采用非扩增建库的全基因组测序可以避免基因组某个位置上等位基因优势扩增的情况。当疑似镶嵌比例较低时，外显子测序就能继续发挥作用。该领域正在迅速发展，全基因组测序最终可能会取代全外显子组测序，成为基因组检测的主要诊断方法。明年可能还会出现其他的新方法，比如临床转录组学。 解读个体DNA变异时，Choy还提出解释基因组检测结果和数据来源需要临床自由裁量权的观点。在临床报告包含过多和过少的信息，这两者之间的区别也是很明显的。随着研究的进展，在临床相关性不明情况下报告的基因，可能是正确的，也可能是错误的。我们认为，由于该领域正在努力解决外显子组和基因组的二次分析、耗时的相关问题，与此类发现相关的报告规范将会逐步形成。 当然，群体资料库的挑战也非常重要。状态，年龄相关外显率和祖源都是需要考虑可能受到影响的额外特征。最后，只有在被检测人员的基因结果和其他临床信息具有密切联系后，才应作出结论性诊断。我们同意这样的观点，即基因变异体的生物信息学特征描述并不总是能解释于发病的原因。 2018/10/04 那么，2018年10月4日发表在New England Journal of Medicine的Next-Generation Sequencing to Diagnose Suspected Genetic Disorders <下一代测序用于诊断疑似遗传病>综述文章，作者到底涉及了哪些观点，才引发此次争论呢？ NEJM视频 概述新一代测序应用于诊断疑似遗传病 |
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