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乳腺癌是女性中最常见的恶性疾病之一，其在病理特征、疾病进展和对治疗的反应方面也显示出高度多样性。其中有一种异质亚型，因不存在雌激素受体 ( ER ) 、孕激素受体 ( PR ) 和人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) ，被称为三阴性乳腺癌 ( TNBC ) 。三阴性乳腺癌的发病率约占所有乳腺癌类型的12％-17％。因为三个靶标受体都是阴性的，所以治疗选择有限，复发率较高。患有TNBC的患者的预后较其他亚型更差。此外，TNBC通常更具侵袭性，更容易转移。而先天性和适应性耐药性通常在转移性TNBC中观察到。因此，三阴性乳腺癌迫切需要有效的靶向治疗。  近日，来自普林斯顿大学分子生物学系的康毅滨教授团队以及复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队，联手发现：Tinagl1通过抑制 Integrin/FAK 以及EGFR 信号通路，可以抑制三阴性乳腺的侵袭和转移。该项研究登上2019年度第一刊《Cancer Cell》，足以说明研究的重大意义！
康毅滨/邵志敏团队的前期研究表明，Tinagl1是一种分泌的细胞外蛋白，是细胞外基质 ( ECM ) 的成分之一。Tinagl1的分泌由Sec23a依赖的内质网-高尔基体蛋白质转运途径介导，并且在乳腺癌细胞中的敲低Tinagl1可以导致癌细胞肺转移的增加。在这项研究中，作者主要探讨Tinagl1调节乳腺癌进展的机制，并评估了其对TNBC的治疗潜力。 为了探索Tinagl1在乳腺癌中的作用，作者首先分析了839个乳腺肿瘤样本中TINAGL1的表达。当所有患者的肿瘤类型被分为ER / PR +，HER2 +和TNBC亚型后，TINAGL1的高表达与TNBC中的良好临床结果显示出特别强的相关性。接着。接着采用功能丧失研究，对Tinagl1的作用进行进一步表征。研究认为，Tinagl1可以抑制肿瘤进展，Tinagl1与三阴性乳腺癌的良好预后相关。  为了评估Tinagl1在乳腺癌的不同阶段的治疗潜力，作何设计了具有可诱导的Tinagl1表达的TNBC细胞系，并通过多西环素 ( DC ) 处理可以关闭Tinagl1表达。形成三组具有不同治疗条件的动物： ( 1 ) Tinagl1的组成型高表达 ( 无DC ) ; ( 2 ) Tinagl1 ( + DC ) 的组成型低表达; ( 3 ) 肿瘤完全建立 ( 释放 ) 后Tinagl1的高表达。结果表明，在肿瘤不同发展阶段下，诱导Tinagl1过表达可以抑制原发性肿瘤生长和肺转移。  基于此，采用重组的Tinagl1蛋白进行肿瘤治疗，可以减缓肿瘤的进展 ( 原发灶和肺转移都减小了 ) 。 找到Tinagl1的配体结合蛋白 确定了Tinagl1的抑癌作用，接下来着重对作用机制进行探讨。采用免疫沉淀 ( IP ) 结合质谱 ( MS ) 的方法，以鉴定潜在的Tinagl1配体。通过蛋白质网络分析鉴定出候选配体显著富集在这三个途径： Focal adhesion、ECM-receptor interantion以及P13K-Akt pathway中。经后续实验验证，Tinagl1 可以与 EGFR、Integrin α5β1，αvβ1结合形成配偶体。  Tinagl1抑制EGFR和 Integrin/FAK 信号通路 表皮生长因子受体基因 ( EGFR ) 的扩增或突变与许多类型的癌症相关。EGFR信号通常在TNBC中具有高活性，并且与预后不良相关。先前的研究也表明，EGFR信号会与Integrin ( 整合素 ) 信号传导密切作用，并可以调节多种细胞功能，如细胞粘附、迁移和致癌转化。Integrin信号传导的过度表达和活化也与乳腺癌的恶性特征有关。Integrin信号传导最显著的下游效应物是FAK ( 粘着斑激酶 ) 。FAK也被证明可以推动乳腺癌进展，并且与不良临床结果相关，尤其是TNBC患者。虽然这些发现支持靶向TNBC中Integrin/ FAK信号级联，但针对Integrin信号传导的临床试验效果并不理想。 许多细胞外基质 ( ECM ) 蛋白是Integrin/ FAK信号传导的配体和调节剂，并且参与癌症进展的各个方面，包括生长，存活，侵袭和转移。而Tinagl1，就是一种分泌的细胞外蛋白，是ECM的成分之一。 本文正是证明了Tinagl1与EGFR和FAK活化呈负相关，并通过抑制这两种信号途径，来发挥肿瘤的抑制作用的。  另外，在三阴性乳腺癌患者原发肿瘤的IHC染色，显示Tinagl1蛋白水平与TNBC患者EGFR和FAK的激活状态呈负相关。且患者的DMFS结果表明，Tinagl1与良好预后相关，而EGFR和FAK的激活与不良预后相关。这些发现都表明，Tinagl1对EGFR和Integrin/ FAK活化的调节在调节三阴性乳腺癌疾病进展中起着重要作用。 三阴性乳腺癌 ( TNBC ) 在所有乳腺癌亚型中预后最差，且及时在无远端转移时存活率也最低。因此三阴性乳腺癌的急需有效靶向治疗。这篇文章发现细胞分泌蛋白Tinagl1的高表达可以抑制三阴性乳腺癌的进展和转移，并且可以进行治疗性递送。机制ceng'mian上，Tinagl1 可以与 EGFR、Integrin α5β1/αvβ1直接结合形成配偶体，抑制FAK和EGFR信号通路，来发挥肿瘤的抑制作用。此外，Tinagl1蛋白水平与良好预后相关，并与TNBC中FAK和EGFR激活状态反相关。Tinagl1通过Integrin / FAK和EGFR信号通路的双重抑制可作为三阴性乳腺癌的候选治疗剂，十分具有应用前景。
参考文献 Tinagl1 Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Progression and Metastasis by Simultaneously Inhibiting Integrin/FAK and EGFR Signaling https:///10.1016/j.ccell.2018.11.016
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