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本系列文章旨在对TILs肿瘤浸润免疫细胞疗法的前世今生进行一次深度解析，前面的四篇（可查看本公众号历史文章）文章我们解析了TILs疗法的能力和潜力，而作为本系列的第五篇文章，本文将介绍TILs疗法中尚存在的问题。 T细胞卓越的抗原识别能力使得其能够识别正常细胞上表达的微量水平的抗原。因此，TILs疗法同样会针对正常组织上表达但在肿瘤上过度表达的正常、非突变抗原靶点，导致患者出现严重的靶向、非肿瘤毒性。合适的靶抗原是那些只出现在癌症上的抗原，或者是那些对生存不重要的正常细胞上的抗原。 在利用基因工程改造的淋巴细胞首次成功实施的ACT治疗中17例转移性黑色素瘤患者参与了实验，其中采用低亲和力人TCR转导的自体T细胞，识别MART-1黑色素细胞分化抗原[1]。两名患者出现了转移性黑色素瘤的肿瘤部分抑制，两名患者在细胞输注1年后外周血中均还能发现转移细胞。接着，这一方法被扩大到36例转移性黑色素瘤患者，他们接受了高亲和力的TCRs，可以识别出MART-1或gp100黑色素瘤黑色素细胞抗原[2]。虽然在接受MART-1或gp100 TCR治疗的患者中，30%和19%的患者观察到客观肿瘤抑制，但由于黑素细胞在其它器官中的表达，患者的皮肤、眼睛和耳朵出现严重的非肿瘤靶向毒性（图1）。这些发现与小鼠靶向黑素细胞抗原时出现的严重眼毒性一致。对癌胚抗原的高亲和力TCR被用于治疗高水平表达该抗原的转移性结直肠癌患者[3]，但所有三名患者都经历了危及生命的结肠炎和结肠出血，尽管其中一名患者表现出肝转移的部分抑制，但这些副作用使得他们都无法进一步使用TCR。当先前未知的交叉反应被发现以生命器官中表达的正常自身蛋白为靶点时，也可能导致意想不到的毒性。MAGE-A3是一种癌症睾丸抗原。然而，针对MAGE-A3中的HLA-A*0201限制性肽会对大脑灰质造成严重损害，导致两人死亡，因为TCR识别出MAGE-A3表达的一个不同但相关的表位，而MAGE-A3在大脑中的表达水平非常低[4]。 图1 接受高亲和力的TCRs治疗后皮肤、眼睛和耳朵出现严重的非肿瘤靶向毒性 一些课题组试图通过改变TCR抗原结合位点的氨基酸来增强TCR。通过消除胸腺阴性选择对正常蛋白的高亲和力TCR的保护作用，这些修饰的TCR可能识别新的和不相关的决定因素。两名患者（一名患有多发性骨髓瘤，另一名患有黑色素瘤）接受了HLA-A1限制性MAGE-A3特异性TCR治疗，其亲和力因位点特异性突变而增强，并且两人都经历了致命的心源性休克，这是由于识别到了一种来源于一种不相关蛋白的HLA-A1限制性肽，即表达在心肌中的Titin[5]。因此，旨在增强TCRs亲和力的方法可能存在意想不到的毒性问题，这仍然难以预测。
参考文献 [1] Rosenberg S, Restifo N, Yang J,Morgan R, Dudley M. Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancerimmunotherapy. Nature Reviews Cancer, 2008,8(4):299-308. [2] JohnsonL A, Morgan Radudley M E. Gene therapy with human and mouse T-cell receptorsmediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognateantigen. Blood, 2009,114(3):535-546. [3] Parkhurst M R, Yang J C, LanganR C, Dudley M E, Nathan D A N, Feldman S A, Davis J L, Morgan R A, Merino M J,Sherry R M. T cells targeting carcinoembryonic antigen can mediate regressionof metastatic colorectal cancer but induce severe transient colitis. MolecularTherapy, 2011,19(3):620-626. [4] MorganR A, Nachimuthu C, Daniel A D, Alena G, Robbins P F, Zhili Z, Dudley M E,Feldman S A, Yang J C, Sherry R M. Cancer regression and neurological toxicityfollowing anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. Journal of Immunotherapy,2013,36(2):133-151. [5] Linette G P, Stadtmauer E A,Maus M V, Rapoport A P, Levine B L, Lyndsey E, Leslie L, Adam B, Carreno B M,Cimino P J. Cardiovascular toxicity and titin cross-reactivity ofaffinity-enhanced T cells in myeloma and melanoma. Blood, 2013,122(6):863-871.
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