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责编丨迦溆 乏氧条件下，肿瘤细胞中的葡萄糖主要代谢成乳酸并被排出细胞外，因此谷氨酰胺就成了肿瘤细胞生物合成的主要碳源【1】，主要用来合成脂类物质。一个谷氨酰胺分子含5个碳和2个氮（氨基），当碳被肿瘤细胞过度利用时，与之相应的氮（氨基）长期以来一直被认为是代谢成氨。然而氨在肿瘤细胞中蓄积，有潜在毒性，不利于肿瘤生长。在人体中，氨一般代谢成无毒的尿素排除体外，该过程主要发生在肝脏，但肿瘤细胞中并不存在活跃的尿素合成途径。因此，肿瘤细胞是如何代谢谷氨酰胺的氮而避免氨的积累是一个值得探索的科学问题。 2019年1月14日，首都医科大学基础医学院李兵辉教授课题组在Nature Communications发表题为Coordinative metabolism of glutamine carbon and nitrogen in proliferating cancer cells under hypoxia的论文，通过代谢组学分析方法和稳定同位素标记代谢流技术，揭示了谷氨酰胺中氨代谢的新途径，即在乏氧条件下，谷氨酰胺可以通过形成二氢乳清酸将氨排出体外。 在这项研究中，研究人员通过对乏氧条件下两种肿瘤细胞含氮化合物的靶向代谢组学分析，发现含氮化合物——核苷酸合成的前体——在肿瘤细胞中大大积累，主要包括氨甲酰天冬氨酸、二氢乳清酸和乳清酸。进一步的同位素标记代谢流实验显示谷氨酰胺的氮在乏氧条件下主要富集在二氢乳清酸和乳清酸中。正常情况下乳清酸会被用于合成下游产物尿苷一磷酸（UMP），进而合成核苷酸。但在乏氧条件下，富集的二氢乳清酸会被排出细胞外。 同时，在乏氧条件下，谷氨酰胺的碳经还原代谢途径产生的草酰乙酸用于合成天冬氨酸，同时产生乙酰辅酶A用于合成脂质（下图）。由于天冬氨酸是合成二氢乳清酸的前体，因此，二氢乳清酸实际上富集了谷氨酰胺的氮和除了用于合成乙酰辅酶A以外的碳。由于体内肿瘤细胞经常处于乏氧环境中，因此它们的碳源主要依赖谷氨酰胺，这种特异的代谢途径可能对体内肿瘤细胞生长有重要生理意义：使谷氨酰胺的碳源主要用来合成脂类物质，而把多余的碳和氮安全地排出细胞外，从而避免氨的产生和积累。通过进一步的动物实验，证实了阻断这条代谢途径的确能有效抑制体内肿瘤的生长。 该研究揭示了谷氨酰胺中碳和氮的协同代谢，证明了二氢乳清酸是一种安全的排氨的替代途径，有助于我们更全面地了解谷氨酰胺的代谢，也为肿瘤临床诊疗提供了潜在的生物标记物和治疗靶点。 通讯作者简介 |
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