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解螺旋公众号·陪伴你科研的第2511天 转移是人类在攻克肿瘤的过程中要面临的重大挑战，研究转移相关的机制有助于提高我们对它的认识。另一方面，肿瘤除了被视为基因病、免疫病，也被视为代谢病！从代谢的角度来看肿瘤转移，可能对很多人来说都有些新鲜，这方面的综述就可以帮助我们拓开视野，找到新的研究思路和方向。 2021年1月18日，来自比利时鲁汶大学肿瘤学系的细胞代谢与代谢调节实验室的Sarah-Maria Fendt教授和肿瘤微环境与耐药性实验室的Gabriele Bergers教授，联合在影响因子53.03分的国际著名杂志Nature Reviews Cancer上发表了题为 “The metabolism of cancer cells during metastasis” 的重磅综述！！为了帮助大家学习和工作，本工最近通读了全文，将其翻译成了中文，方便大zi家ji学习参考，希望大家都能有所收获！ 
转移形成是大多数癌症患者死亡的主要原因。尽管对此进行了广泛深入的研究，但转移播种和定植仍然是科学家们尚未解决的挑战。直到最近，人们才注意到这样一个事实，即转移性癌细胞在转移级联过程中的每一步都会选择性地、动态地调整它们的新陈代谢。 此外，许多转移瘤与它们起源的肿瘤相比，表现出不同的代谢特征，使它们能够在新的环境中生存和生长。因此，与阶段相关的代谢特征可能为预防或减少转移提供了治疗窗口，而靶向转移灶中新出现的代谢特征可能有助于根除肿瘤。 远处器官的转移病灶在很大程度上是无法治愈的，是导致癌症患者死亡的主要原因。尽管如此，转移形成本身在肿瘤中也是一个罕见的事件，因为癌细胞需要克服多种环境障碍才能成功地出现在其他器官上。 作为第一步，癌细胞需要运动、侵袭和进入肿瘤血管系统，直接或通过淋巴系统进入血流。虽然许多癌细胞可以找到进入血液循环的途径，但大多数癌细胞会在这个过程中屈服，只有少数癌细胞能够渗出、增殖（expand）并成功地在其他器官上定植。 临床观察和多项实验研究已经产生了几个可以解释癌细胞获得性转移特征的主张（propositions）。无论是肿瘤中随机突变的顺序获取提供并选择了罕见肿瘤克隆的转移特征，还是肿瘤的转移易感性已经印记在大多数癌细胞中，癌细胞都需要能够在转移过程中不断适应不断变化的环境。因此，只有极少数具有适当适应能力的转移性癌细胞会在远处定植。 这一观点支持癌症不会随机转移，而是依赖于肿瘤类型，播种到特定的器官。1900年左右，James Ewing认为肿瘤细胞以一种依赖循环的方式播种，而Stephen Paget则提出了“种子和土壤”假说，称转移的癌细胞只在某些特别适宜生长的组织中“播种”，类似于在“肥沃的土壤”中播种。 从那时起，随后的研究揭示了几类转移基因，它们的活性在转移过程中的各个步骤中都需要改变。与转移起始和进展相关的基因簇的表达已被证明在原发和继发部位以及循环中对癌细胞具有选择性优势，而转移性毒力基因（metastatic virulence genes，在不影响原发肿瘤的情况下，赋予次级部位转移癌细胞增殖和/或生存优势的基因或因素）的蛋白产物仅在转移部位的定植过程中促进生存和增殖，这表明它们在介导器官特异性转移中也起着特殊的作用。 器官趋向性（Organotropism）是由多种因素促成的，包括肿瘤内在因素、器官特异性生态（niches）以及肿瘤细胞和宿主微环境之间的相互作用。 此外，通过分泌特定的因子和细胞外囊泡，肿瘤能够在远处的器官中建立一种转移前生态位。例如，这些因子可以激活远端淋巴管生成，招募骨髓来源的细胞，并通过激活基质成纤维细胞促进细胞外基质重塑，从而为癌细胞定植创造一个宽允（permissive）的微环境。 直到最近，人们才注意到这样一个事实，即转移性细胞也需要具有或获得某些代谢特征才能在新的土壤中生存和生长，新的土壤可能在其营养和氧气供应方面与原始土壤有很大的不同。这种代谢重排可以通过转录控制，例如通过表观遗传改变，但也可以在翻译后或通过代谢产物对酶的可用性来控制。 在这篇综述中，我们讨论了在转移级联的不同阶段，转移性细胞能够存活和繁殖的动态代谢图景和大量相关证据。 越来越多的证据支持转移性细胞代谢的动态变化，它们通过转移级联不断变化的微环境成功地促成转化（transition）。在这里，我们将癌细胞的代谢变化与代谢可塑性（指代谢物可用于多种用途）和代谢灵活性（指几种代谢物可用于同一目的）这两个相互交织的概念联系在一起（图1）。 与先前描述的代谢差异（指不同特性出现在癌症的不同分子亚类中，并有助于形成代谢异质性）相似，并超越上述差异之外的是，代谢物可塑性指的是转移细胞可以使用一种代谢物来满足转移级联不同步骤的各种代谢需求。相比之下，代谢物灵活性建立在细胞营养灵活性的基础上，指的是转移的癌细胞可以使用不同代谢物来满足转移级联的特定步骤中的相同代谢要求。 
可以想象，在转移形成过程中，许多营养物质可以促进代谢物的可塑性。然而，大多数代谢研究都集中在肿瘤迁移和侵袭的早期转移阶段，而在转移的数个阶段只有少数营养素得到了分析。在这里，我们讨论四种营养素，即乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂肪酸，在调节肿瘤侵袭、循环过程中的生存和次级部位定植方面的意义（图2，3；表1）。丙酮酸是由葡萄糖和其他为糖酵解途径提供燃料的营养物质产生的，在乳酸脱氢酶（LDH）的催化下，丙酮酸可以反应生成乳酸。此外，丙酮酸可以从谷氨酰胺和其他氨基酸中产生，进而产生乳酸，这些氨基酸通过苹果酸酶（ME）或丙酮酸羧基激酶（PCK）为三羧酸（TCA）循环提供燃料，从而将TCA循环衍生的碳输送到糖酵解。丙酮酸（和乳酸）可以可逆地转化为丙氨酸，导致由丙酮酸产生丙氨酸，反之亦然。此外，丙酮酸和乳酸可以在线粒体中被丙酮酸脱氢酶（PDH）氧化为乙酰辅酶A，或被丙酮酸羧化酶（PC）转化为草酰乙酸；后者将用来补充TCA循环（添补反应：用碳补充三羧酸循环）。然而，乳酸和丙酮酸也都是可以被细胞直接从环境中吸收的营养素。癌细胞的主要转移特征之一是从增殖表型转变为迁移表型。多项研究已经表明，癌细胞的代谢变化可调节信号通路的活性，也调节可驱动迁移和侵袭的整体基因表达程序（如上皮间充质转化）。这些代谢适应不仅是间接的旁观者效应，因为丙酮酸和乳酸等代谢物可以直接促进癌细胞的侵袭和迁移能力（图2A）。在乳腺癌细胞中，丙酮酸通过PC逆行（anaplerotic）进入TCA循环，通过增加它们的运动性（motility）促进了侵袭性表型，尽管潜在的分子机制仍然不清楚。丙酮酸氧化需要PDH活性。通过磷酸化诱导抑制其消耗性酶——乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1），从而产生乙酰辅酶A并进一步积累，导致转录因子Smad2的乙酰化，Smad2是已知的间充质基因表达模式的诱导因子。对20种不同人类癌症的基因表达分析表明，低存活率与至少一个线粒体途径的抑制有关。低生存率与高生存率的患者相比，氧化磷酸化是受影响最大的通路，并且最常与呼吸链复合体I和IV亚单位编码基因的基因表达下调相一致。在功能上，氧化磷酸化相关基因的表达与EMT呈负相关。因此，与非转移性原发肿瘤相比，肺癌小鼠模型的体外转移衍生的细胞系和离体分析的转移灶都发生了线粒体功能的降低。虽然线粒体代谢的这些变化会有多种影响，但它们可能预示着向需要乳酸合成的糖酵解能量产生方向进行转变。事实上，抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，在体外实验中会削弱肾细胞癌（RCC）、胰腺癌和前列腺癌的侵袭和迁移，并减少了原位异种肾移植模型中的转移。此外，microRNA30a-5p的下调可抑制LDHA的表达，从而抑制乳腺癌小鼠模型中胆囊癌的进展和转移形成，而在胰腺癌的体外模型中，癌基因c-MYC的下调降低了LDHA的表达。LDHA还被发现可以被HER2和SRC39磷酸化。抑制这种磷酸化会导致头颈癌和乳腺癌细胞的体外侵袭力降低，以及乳腺癌异种移植小鼠模型的转移潜能降低。有趣的是，乳酸和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸在体外实验中可以挽救LDHA沉默，表明这是一种氧化还原代谢依赖的机制。单羧酸转运蛋白1（MCT1）和MCT4优先在细胞外和细胞内交换乳酸。这两种蛋白都是透明细胞肾癌无进展生存的独立预后标志，然而MCT1的高水平表达与膀胱癌患者的低生存率相关。在发生葡萄糖饥饿的宫颈癌细胞系和饥饿诱导的肝癌细胞系自噬过程中，MCT1的表达也增加，这两种情况可能发生在肿瘤微环境的低灌注区和缺氧区。从机制上讲，宫颈癌细胞系中MCT1水平的升高可进而与CD147形成异源复合物，CD147是一种在许多癌症中可刺激基质金属蛋白酶（MMPs）和细胞因子分泌的蛋白质。这种相互作用在氧化磷酸化依赖的肿瘤细胞中表现出来，并增强其体外迁移的能力。值得注意的是，MCT1，并不只有乳酸转运功能，还被证明可激活NF-κB，这是宫颈鳞癌细胞系和实验性乳腺癌小鼠模型中亲侵袭EMT的上游调节因子，并促进骨肉瘤细胞系的迁移和侵袭。有趣的是，可能由乳酸产生的pH变化也会激活了乳腺癌细胞系中的NF-κB。此外，乳酸盐已被证明可通过支持化学吸引（chemoattraction）来促进乳腺癌的进展，这种化学吸引可刺激癌细胞在乳腺癌细胞系中的迁移。因此，在小鼠腹腔注射乳酸会增加静脉注射的乳腺癌细胞所导致的肺转移灶形成。最近，乳酸也被确定为组蛋白乳糖化（lactylation）的前体。研究这种组蛋白翻译后修饰是否在肿瘤侵袭中提供另一种调节机制将会是一个有趣的话题。综上所述，上述研究结果表明，乳酸和丙酮酸代谢可以通过诱导驱动和促进肿瘤细胞迁移和侵袭的各种信号通路和分子从而直接促进肿瘤侵袭。癌细胞需要增加其在循环（antioxidant）中的抗氧化防御，以避免基质脱落导致的细胞死亡。乳酸和丙酮酸代谢可能潜在性地有助于基质分离细胞对活性氧（ROS）的抵抗（图2B）。在体外和对患者的研究表明，丙酮酸浓度与基质脱落和侵袭性相关。因此，在基质分离的293T细胞内丙酮酸水平升高，而高侵袭性卵巢癌细胞在基质分离的条件下与侵袭性较低的卵巢癌细胞相比，其丙酮酸摄取增加。在患者中，与健康人相比，不同来源的转移性癌症患者的血浆丙酮酸水平升高。同时，侵袭性转移性乳腺癌患者血清丙酮酸浓度高于早期乳腺癌患者。一项对非恶性和恶性细胞的研究表明，丙酮酸本身可以通过与过氧化氢的非酶反应起到抗氧化剂的作用。此外，已有研究表明，转移性结直肠癌患者的血清乳酸浓度高于非转移性结直肠癌患者。因此，这些观察结果表明，丙酮酸和乳酸可供循环中的肿瘤细胞使用，并可支持它们通过血液循环成功转移。在培养的乳腺癌细胞中，丙酮酸和乳酸代谢可以防御ROS，细胞内丙酮酸通过PC转化为草酰乙酸的过程被破坏，导致NADPH/NADP+和谷胱甘肽（GSH）/GSSG比值下降，表明ROS清除能力降低，从而导致氧化应激增加。已经为乳酸代谢在循环肿瘤细胞中的重要作用提供了明显的证据。特别是，MCT1介导的乳酸摄取通过促进戊糖磷酸途径的通量和连续的ROS防御，促进了患者来源的异种移植瘤中的黑色素瘤发生转移。基质脱落细胞可通过细胞聚集诱导缺氧，从而降低ROS。细胞内丙酮酸或乳酸的积累可以通过稳定缺氧诱导因子1α（HIF1α）来诱导缺氧反应。在有乳酸的情况下，也可以通过N-Myc下游调节基因3蛋白（NDRG3）的稳定来诱导发生缺氧反应。因此，人们很容易推测，血液循环中乳酸和丙酮酸浓度的增加可能通过促进缺氧反应来支持循环中的肿瘤细胞。总而言之，有证据支持表明，摄取乳酸和丙酮酸可以通过增强循环肿瘤细胞对氧化应激的抵抗力从而帮助细胞生存下来。一旦癌细胞到达远处的器官，它们需要适应新的环境，并创造一个宽容的生态位以便增殖（图3；表1）。与原发部位相比，定植的癌细胞在次要部位可能会暴露于不同类型和/或水平的营养物质。例如，与血浆相比，丙酮酸在肺间质液中富集，肺是多种癌症类型的高发转移器官。因此，可以想象癌细胞在肺转移定植时会利用丙酮酸。事实上，有来自小鼠模型的研究证据表明，在肺部定植的乳腺癌细胞需要细胞外丙酮酸，而不是乳酸，才能通过细胞外基质重塑来创造一个允许的生态位环境。特别是，丙酮酸水平的增加促进了谷氨酸和丙酮酸之间的转氨作用（由线粒体酶ALT2催化），导致生成α-酮戊二酸和丙氨酸。反过来，α-酮戊二酸提高了胶原脯氨酰-4-羟化酶（P4HA）的活性，据相关独立研究报道，P4HA对胶原沉积和重塑是必不可少的。然而，丙酮酸在肺环境中的作用可能不仅仅是胶原羟基化，因为在实验小鼠模型中，乳腺癌肺转移需要丙酮酸羧化酶（PC）的表达，而肺外转移不需要PC的表达。丙酮酸的供应已被证明可以增加丝氨酸生物合成途径的活性，这会增强了肺转移瘤中的mTORC1信号，但不能增强原发性乳腺肿瘤的mTORC1信号。除了上述发现，在活体环境中，特别是研究丙酮酸和乳酸代谢对转移定植的影响的报道数量相当有限。然而，这两种营养素对转移定植的重要性已在体外通过克隆形成实验提供了支持证据，这在一定程度上可能反映了与体内转移定植过程的相似代谢程序。例如，补充丙酮酸可以通过促进线粒体呼吸来刺激乳腺癌细胞的体外集落形成，用AR-C155858抑制MCT1可对不同癌细胞系的集落生长产生细胞抑制作用。同样，7ACC2通过抑制线粒体丙酮酸载体（MPC）来阻断乳酸和丙酮酸进入线粒体，对不同细胞系的集落生长产生细胞毒效应。虽然有证据表明丙酮酸和乳酸在体内促进了肿瘤的增殖，但乳酸和丙酮酸在多大程度上是癌细胞在转移生态位中播种和定植的重要营养物质，这一点在很大程度上仍然未知。谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的游离氨基酸。许多癌细胞都可摄取谷氨酰胺，然后通过碳或氮代谢促进非必需氨基酸和核苷酸的合成。此外，谷氨酰胺可以在线粒体中被转化以补充TCA循环，或者可以被完全氧化以产生ATP。谷氨酰胺的代谢在增殖期癌细胞中得到了广泛的研究。新出现的证据表明谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞侵袭也很重要（图2A；表1）。侵袭性（而不是非侵袭性）卵巢癌细胞在体外表现出对谷氨酰胺可获得性的依赖性，而转移性黑色素瘤细胞表现出更高的谷氨酰胺氧化水平。将谷氨酰胺分解为谷氨酸的谷氨酰胺酶1（GLS1）的mRNA表达水平与结直肠癌的淋巴结转移有关，GLS1的表达是低氧介导的癌细胞体外迁移所必需的。在实验小鼠模型中，SOX12过表达与对照组相比可通过GLS1促进结直肠癌转移。同工酶GLS2可通过与小GTPase RAC1和Disher的蛋白质相互作用抑制肝细胞癌的转移。后一种相互作用抑制了促侵袭调节因子和EMT转录因子Snail。具体地说，GLS2与小GTPase RAC1结合，并抑制其与RAC1激活剂鸟嘌呤核苷酸交换因子的相互作用，通过抑制RAC1进而抑制肿瘤转移。此外，GLS2还与Disher相互作用，稳定Disher蛋白，促进miR-34a成熟，从而抑制Snail的表达。这两种相互作用都不依赖于GLS2的催化功能。谷氨酰胺衍生的谷氨酸可以有不同的命运，包括通过胱氨酸逆向转运蛋白xCT （也称为SLC7A11）分泌，其表达已被确定为是大肠癌患者复发、肿瘤侵袭、淋巴结转移和静脉侵袭的预测标志。从机制上讲，通过xCT 分泌谷氨酸可以导致代谢性谷氨酸受体GRM3的旁分泌激活，进而上调依赖于Rab27的MT1-MMP的回收循环，从而促进乳腺癌细胞的侵袭行为。因此，柳氮磺胺吡啶对xCT的抑制作用可通过依赖于ROS的p38 MAPK激活来抑制乳腺癌和食管鳞癌小鼠模型中的肺转移。在后一种情况下，xCT的抑制（disruption）可增强同型细胞与细胞间的粘附，减弱细胞与细胞外基质的粘附。因此，癌细胞可以依赖谷氨酰胺和胱氨酸代谢来改变细胞黏附和激活侵袭信号。到目前为止，发现谷氨酰胺代谢可以支持循环肿瘤细胞的证据很少（图2b，c）。与无淋巴结转移的食管鳞癌患者相比，有淋巴结转移的食管鳞癌患者血浆中谷氨酰胺浓度会降低，谷氨酸浓度显著升高。与此相一致的是，胃癌患者具有致瘤能力（CD44+/高 vs CD44-/低）的循环肿瘤细胞增加了xCT 的表达。可以想象，xCT 的高表达可能解释了上述转移性食管鳞癌患者血浆中谷氨酸水平升高的原因，因为xCT 的过度表达可能有利于谷氨酸的分泌。
然而，谷氨酸的细胞内代谢似乎也与转移性癌症有关。因此，将谷氨酸转化为α-酮戊二酸的谷氨酸脱氢酶（GDH）已被认为是结直肠癌转移的预后标志物。事实上，通过CamKK2-AMPK信号通路，R162基因敲除或抑制GDH可减轻对失巢凋亡抵抗，减少肺癌小鼠模型中的肿瘤转移。谷氨酰胺的不同命运可能会影响循环中的肿瘤细胞。为了更深入地理解和解释上述观察结果，也还需要进一步的研究。最近的一些研究描述了定植癌细胞的谷氨酰胺代谢的变化（图3；表1）。用shRNA抑制谷氨酰胺转运体ASCT2（也称为SLC1A5）被证明会抑制小鼠模型中原发性前列腺癌的生长和肺转移，但不会抑制肝转移。因此，用谷氨酰胺类似物6-diazo-5-oxo-L-norleucine（DON）治疗VM-M3小鼠转移癌模型可以减少肝、肺和肾的转移。此外，抗xCT疫苗可抑制乳腺癌小鼠模型中肺转移结节的产生和建立。在分子水平上，xCT活性调控乳腺癌干细胞的自我更新和细胞内氧化还原平衡。这些数据结果表明，谷氨酰胺和胱氨酸代谢可以支持癌细胞在远处器官定植(settle)。脂肪酸是合成代谢和分解代谢过程中的重要燃料。脂肪酸可以从头合成，也可以从细胞外吸收。新合成的脂肪酸通常进一步脱饱和为单不饱和脂肪酸，而大多数多不饱和脂肪酸的产生需要吸收必需脂肪酸，如亚油酸。脂肪酸是细胞膜中脂质的重要组成部分，其脱饱和状态和双键位置可以决定膜的流动性和过氧化敏感性（主要是不饱和脂肪酸与氧的反应形式之间的化学反应）等物理、化学和生物学特性。脂肪酸还可以作为重要的信号分子。此外，线粒体中的许多脂肪酸可以被氧化成乙酰辅酶A，而特殊的长链和支链脂肪酸则在过氧化物酶体中被氧化。多项研究已经将肥胖与多种癌症类型的癌症进展、转移形成和死亡率联系起来了，包括前列腺癌、黑色素瘤和乳腺癌。虽然有几种机制可以促成这种相关性，但在转移级联反应的几个步骤中，脂质都有着功能上的牵连（图2A；表1）。事实上，对转移性和非转移性口腔鳞癌细胞系的代谢组学分析表明，转移性和非转移性口腔鳞癌细胞系在脂质代谢方面存在差异。在多种癌症中，与对照组相比，脂肪酸摄取增加、脂质积累和/或编码脂肪酸转运蛋白或其他脂肪酸代谢基因的基因过表达诱导了癌细胞的侵袭和迁移特性，提高了肿瘤细胞在几种小鼠模型中的播种能力，并与多种癌症患者的转移进展和不良预后有关。为了研究脂肪酸供应和转移形成之间的潜在机制联系，我们分析了富含脂肪酸的环境和癌症相关环境中基因表达的共性。CD36，一种促进脂肪酸进入细胞的跨膜蛋白，被发现在与脂肪细胞共培养时，在卵巢癌细胞中被诱导；与对照组饮食相比，在小鼠宫颈癌中可对富脂饮食产生反应；在体外暴露于添加了棕榈酸酯的培养基中（与非棕榈酸酯相比）的口腔鳞癌细胞中也被诱导表达CD36。与此一致的是，乳腺相关脂肪细胞分泌体通过诱导CD36表达，在体外使乳腺癌细胞摄取脂肪酸的能力和侵袭能力增强。此外，与非转移性癌细胞相比，CD36在多个转移性癌细胞中高表达。也有证据进一步突显了这些观察结果的相关性，在透明细胞RCC和胶质母细胞瘤患者中，CD36表达水平升高预示着不良预后，并在实验小鼠模型中加速胃癌转移。相反，CD36抑制剂（Nobiletin、sulfo-N-succinimidyl oleate或CD36-shRNA介导的基因敲降）会抑制血管生成以及乳腺癌细胞系的迁移和侵袭。在前列腺癌的临床前小鼠模型中，CD36的沉默也减少了脂肪酸的摄取，以及致癌信号脂质的丰度，与对照条件相比，还减缓了肿瘤的进展。CD36促进癌细胞侵袭和运动的能力可能与多种的机制有关。CD36相关脂肪酸的摄取也促进了肝癌细胞系的EMT，而CD36在宫颈癌中的促转移作用与TGFβ诱导的细胞系EMT具有协同作用。脂肪酸结合蛋白（FABP）同样可以促进细胞摄取脂肪酸。在这方面，FABP4的表达与卵巢癌患者的转移、肿瘤进展和死亡率有关，而FABP5的表达在透明细胞肾癌和结直肠癌患者中也有这些特点（图2B）。FABP5在FABP5过表达的肝癌细胞系中诱导出了促进转移的EMT表型，而在基因敲降的肝癌细胞系中则表现出相反的表型。此外，FABP5的沉默降低了体内外宫颈癌细胞MMP的表达，降低了胃癌细胞的体外侵袭和迁移能力。FABP5的表达需要与脂肪酸合成酶（FASN）和单酰甘油脂肪酶（MAGL）结合才能支持小鼠模型中前列腺癌的进展。同样，肝脏特异性FABP1（也称为L-FABP）的过表达促进了肝癌细胞系的血管生成和迁移，并增加了肝转移的数量。此外，FABP1在44%的黑色素瘤患者中高度表达，使黑色素瘤细胞能够通过摄取脂肪细胞衍生的脂质以增强其侵袭潜能。癌细胞也可以利用各种营养物质从头合成脂肪酸。在这方面，有一些研究证据表明从头合成脂肪酸有助于增强癌细胞的侵袭和迁移能力。在小鼠模型中，用orlistate抑制FASN来抑制黑色素瘤诱导的转移和血管生成，在结直肠癌小鼠模型中沉默FASN可减弱CD44表达诱导的信号和转移形成。机制上，FASN介导的从头脂肪合成可在转录后水平调节CD44的表达，这可能是通过改变CD44的棕榈酰化。在另一项独立的研究中，FASN驱动的鞘脂代谢可调节粘附斑（focal adhesion）信号来促进结直肠癌细胞的体外增殖、粘附和迁移。无论是摄取的还是从头合成的脂肪酸，都可以在细胞内进一步加工。这包括通过SCD1和SCD5（这两种酶都能产生相同的脂肪酸，例如棕榈油酸）或通过脂肪酸去饱和酶2（FADS2）进行单去饱和（monodesaturation）。虽然FADS2主要是因为它在多不饱和中的功能而为人所知，但最近发现它是癌症中一种替代的单去饱和代谢途径，导致脂肪酸sapienate的产生。也有研究对SCD1和SCD5在癌细胞侵袭和迁移过程中的作用进行了探索。与SCD1沉默的癌细胞相比，SCD1的高表达预示着结直肠癌患者的预后，并通过产生单不饱和脂肪酸来支持癌细胞在体外发生迁移。与此相一致的是，与安慰剂治疗的对照组相比，用SCD抑制剂CAY10566和FADS2抑制剂SC-26196阻断脂肪酸去饱和化会削弱NF-κB信号，导致卵巢癌细胞的干性降低。与安慰剂治疗相比，A939572阻断SCD1可在多种黑色素瘤细胞和卵巢癌细胞中引发内质网应激反应，从而导致小鼠肺侵袭和转移增强。因此，抑制SCD1会产生有争议的结果，减少或增加了黑色素瘤的转移形成（表1），这可能取决于内质网应激反应的存在和黑色素细胞诱导转录因子（MITF）的状态。SCD5的表达可能通过抑制细胞外基质修饰蛋白SPARC的分泌来减少黑色素瘤的转移。到目前为止，FADS2产生的脂肪酸sapienate 在多大程度上对转移的形成起作用还有待确定。除了去饱和（desaturation）外，还可能发生其他促进癌症进展的脂肪酸修饰。例如，有证据表明，通过靶向胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制胆固醇酯化可以抑制前列腺癌和胰腺癌小鼠模型中转移灶的发展和生长，并减少Lewis肺癌细胞的体外迁移。在前列腺癌细胞系中，抑制胆固醇酯化会通过减少单不饱和脂肪酸来抑制Wnt3a的分泌，从而限制Wnt3a酰化，进而限制癌细胞的迁移，而在胰腺癌细胞系中，抑制胆固醇酯化则通过胆固醇积累来诱导内质网应激反应。脂肪酸可以被氧化生成乙酰辅酶A。主要的脂肪酸氧化细胞器是线粒体，许多长链脂肪酸，如棕榈酸，依靠肉碱棕榈酰基转移酶1（CPT1）运输到线粒体。与单独培养的脂肪细胞相比，与脂肪细胞共培养的乳腺癌细胞和卵巢癌细胞的脂肪酸氧化明显增加，而CPT1A沉默的乳腺癌细胞由于VEGF-C和VEGF-D表达降低而缺乏有效驱动肿瘤相关淋巴管生成的能力。此外，CPT1A的一个剪接变异体通过与组蛋白脱乙酰化酶（HDAC1）的蛋白质-蛋白质相互作用促进细胞核中的组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性，从而支持癌细胞的存活和侵袭性。脂肪酸氧化可以产生线粒体ROS，这是一种已知的可促进不同癌细胞系EMT的因素。最后，单链脂肪酸、胆固醇和某些氨基酸的分解会导致甲基丙二酸（MMA）的产生。最近发现，与年轻人相比，这种代谢物在老年人的血清中升高，并由于Sox4所介导的EMT的诱导作用，进而可在乳腺癌小鼠模型中促进肿瘤的进展。综上所述，脂肪酸代谢可以通过改变细胞信号传递和调节表观遗传修饰物来增强肿瘤细胞的迁移和侵袭。与没有发生转移的患者相比，有远处转移的结直肠癌和乳腺癌患者血清中的脂质浓度更高。然而，在口腔鳞状细胞癌患者中，血清的血脂水平与转移之间没有相关性。因此，似乎至少在某些肿瘤类型中，转移的癌细胞可以暴露于较高的脂质水平的血液循环中（图2B，c）。鉴于外源性脂质可以被循环肿瘤细胞代谢，这可能表明它们的新陈代谢可以潜在地支持在循环中的生存。一致的是，在基质分离的结直肠癌细胞系中，通过沉默CPT1A来阻断脂肪酸氧化导致ROS积聚。在体外，ROS的积累对基质分离细胞和体内循环中的肿瘤细胞都是有害的。同样，脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A可支持前列腺癌细胞中钙/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）的活性，从而导致失巢凋亡和细胞迁移减少。因此，推测其机制可能依赖于乙酰辅酶A衍生的辅酶A，由一个尚未确定的乙酰辅酶A水解反应在局部产生，并连续与CaMKII的钙调蛋白（CaM）结合域结合，以促进CaM结合并在基础性的钙浓度下激活CaMKII。最近的一项研究表明，在患者来源的黑色素瘤的小鼠中，通过淋巴系统转移的癌细胞与通过血管系统转移的细胞相比，ROS诱导的铁死亡的水平更低。这是因为与血液相比，淋巴中含有油酸的囊泡的可用性增加，使循环中的癌细胞能够摄取油酸，从而减少了细胞膜的不饱和程度，降低了对脂质过氧化的敏感性。有趣的是，与直接扩散到血液循环中的癌细胞相比，通过淋巴扩散然后进入血液循环的癌细胞不会出现铁死亡。因此，根据转移途径的不同，脂肪酸对某些循环中的癌细胞可能有效并具有保护作用。相对于在原发肿瘤组织，我们对脂肪酸在不同转移部位的可用性依然知之甚少，但有充分的证据表明，脂肪酸的吸收和代谢可以促进转移癌细胞在多个器官中的种植/筑巢（nesting）（图3；表1）。虽然靶向CD36对原发肿瘤生长的影响很小，甚至没有影响，但它极大地削弱了口腔癌小鼠的肺部和淋巴结（可能还有其他器官）的转移形成（图3A，b）。与此观察一致的是，长链非编码RNA LNMICC可通过FABP5介导的脂肪酸代谢促进宫颈癌小鼠模型的淋巴结转移，然而抑制FABP4则增加了α-酮戊二酸的浓度，从而在体外通过调节ten–eleven转位酶（TET）增加了DNA去甲基化，并减少了卵巢癌小鼠模型中的网膜定植（图3C）。除了脂肪酸摄取，从头合成脂肪酸也与癌细胞在远处器官定植的能力有关。FASN过表达导致小鼠卵巢癌腹膜转移增加，并促进细胞集落形成和体外转移能力（图3C）。在肝癌细胞中，CD147的基因敲除通过破坏Akt/mTOR 信号通路减少脂肪酸合成，上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），从而在细胞系和小鼠模型中增加增殖和转移形成。同样，与Pten null（null即无表型，有基因但不表达）修饰小鼠前列腺相比，Pten和Pml 双null型会使mTOR下游靶点甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）过度激活，从而能够通过上调从头脂肪酸合成来促进前列腺癌转移（图3B）。此外，当黑色素瘤细胞与肺成纤维细胞共培养时，可诱导黑色素瘤细胞中脂肪酸单去饱和酶SCD1的产生，通过沉默肿瘤细胞中的SCD1基因可抑制肿瘤细胞的转移形成，延长注射了黑色素瘤细胞的小鼠的生存时间。然而，也有研究表明，增加单不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例可以导致线粒体功能障碍，从而减少乳腺癌向肺部的转移（图3A）。与上述讨论一致的是，饱和脂肪酸的升高，例如可通过抑制SCD1，诱导小鼠模型中的侵袭来增加黑色素瘤衍生的肺转移。人们对脂肪酸氧化在转移定植中的作用知之甚少。在卵巢癌小鼠模型中，与对照相比，SIK2（salt-inducible kinase 2）磷酸化ACC和SIK2过表达会促进有效转移形成所需的脂肪酸氧化（图3C）。YAP在小鼠黑色素瘤细胞中的诱导沉默表明，癌细胞非常依赖YAP诱导的脂肪酸氧化以在淋巴结但不是在肺中播种（图3B）。总之，脂肪酸的摄取、合成和修饰可通过多种机制促进转移性生态位（metastatic niche）的定植。上述研究指明了当癌细胞在转移级联过程中转化（transition）时可以作为潜在靶标的几种代谢倾向（表1）。还有一些仅针对少数转移步骤额外的代谢漏洞（vulnerabilities）也得到了研究，因此不可能将其作为代谢物可塑性的例子而包括在内。这包括但不限于醋酸、丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺的代谢，如下所示（图2，3；表1）。我们没有讨论转移形成过程中葡萄糖代谢的代谢重排，这一点在最近的其他综述中也有涉及。醋酸盐是一种营养物质，可以通过不同的酶转化为乙酰辅酶A或由乙酰辅酶A生成。乙酰辅酶A的浓度可以通过下调乙酰辅酶A硫酯酶12（ACOT12）来增加，该酶能将乙酰辅酶A转化为乙酸。遗传沉默和后续乙酰辅酶A在肝癌细胞系中的积累会下调ACOT12，促进组蛋白乙酰化诱导的Twist2的激活，而Twist2是已知的EMT诱导因子。在表型上，乙酰辅酶A浓度升高可导致肝癌细胞侵袭性增加，在乳腺癌细胞中也有类似的观察结果（图2A）。相反，抑制胞浆酶乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2；可将醋酸转化为乙酰辅酶A）后，由于HIF2α依赖性的EMT诱导，会导致肝癌细胞侵袭和迁移增加（图2A）。肿瘤可以通过循环系统获得醋酸盐，也有可能通过肝脏等其他器官产生醋酸盐。通过转化为乙酰辅酶A并参与TCA循环，醋酸可以作为生物能量燃料用于乳腺癌、非小细胞肺癌、透明细胞肾癌、黑色素瘤和子宫内膜癌衍生的脑转移（图3D）。因此，需要进一步的研究来评估醋酸盐代谢和乙酰辅酶A浓度在转移形成中的作用。丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺是细胞可以产生的非必需氨基酸，在体液中也有不同程度的可获得性。丝氨酸是由糖酵解中间体3-磷酸甘油酸酯产生的，丙氨酸是由丙酮酸产生的，脯氨酸和天冬酰胺通常是由谷氨酰胺产生的。丝氨酸、丙氨酸和脯氨酸，而不是天冬酰胺，可以被人体细胞分解，生成丙酮酸产物、TCA和/或尿素循环燃料和/或谷氨酸/谷氨酰胺（脯氨酸）。据报道，与亲本（parental）细胞系相比，骨转移能力增强的MDA-MB-231乳腺癌细胞中所有丝氨酸生物合成酶的表达水平都升高了。丝氨酸生物合成途径的第一个酶，即磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的表达水平与非小细胞肺癌或胰腺癌患者的淋巴结转移有关，PHGDH的高表达与乳腺癌肝转移患者的总生存期缩短有关。丝氨酸转化为甘氨酸（由高水平的SHMT2表达介导）可预示乳腺癌肺转移患者的预后。在小鼠中，PHGDH活性通过维持线粒体氧化还原稳态来促进乳腺癌肺转移的形成（图3A）。此外，用遗传沉默或PH-755处理来抑制PHGDH后，由于丝氨酸在大脑中的含量降低而抑制了乳腺癌的脑转移（图3D），并降低了肺转移中的mTORC1信号，但在乳腺癌原发肿瘤中却没有（图3A）。这些研究表明丝氨酸代谢在转移形成过程中起重要作用。丙氨酸的生物合成和分解代谢依赖于ALT1（胞浆）或ALT2（线粒体）催化的可逆反应，将丙氨酸和α-酮戊二酸转化为丙酮酸和谷氨酸，反之亦然。在原发性乳腺癌的小鼠模型中，通过沉默ALT2来降低丙氨酸分解代谢会抑制原发性肿瘤的生长，特别是导致α-酮戊二酸浓度升高，进而导致HIF1α降解和随后的hedgehog信号通路下调。相反的是，与对照组相比，ALT2沉默导致乳腺癌肺转移中由丙酮酸合成丙氨酸的过程受到抑制，从而降低了实验小鼠模型的转移负荷，这是基于α-酮戊二酸浓度降低会抑制P4HA活性，从而导致胶原羟化（图3A）。有趣的是，这些数据表明，原发性乳腺癌依赖于丙氨酸分解代谢，而乳腺癌的肺转移则依赖于丙氨酸的生物合成。天冬酰胺和谷氨酰胺的代谢是交织在一起的，因为谷氨酰胺的供应有限，使天冬酰胺成为必需氨基酸。有趣的是，通过敲降天冬酰胺合成酶（ASNS）来降低癌细胞的天冬酰胺生物利用度，用L-天冬酰胺酶治疗或限制饮食中的天冬酰胺可以减少肺转移，而不会影响小鼠原发性乳腺肿瘤的生长。从机制上讲，ASNS沉默可通过阻止诱导间充质基因的表达模式，降低循环中肿瘤细胞的数量和侵袭性（图2A）。脯氨酸是通过与不同辅因子（cofactors）偶联的不同酶来合成和分解代谢的，即脯氨酸脱氢酶（PRODH）和PYCR1合成和分解。PYCR1在浸润性导管乳腺癌患者中高表达，其水平也可预测非小细胞肺癌患者的淋巴结转移。PYCR1的沉默可降低MZF1-AS1过表达的神经母细胞瘤细胞系的体外侵袭力，而脯氨酸的缺乏（starvation）会降低了不同癌细胞系的克隆性。因此，由PRODH分解代谢和PYCR1合成组成的脯氨酸循环是乳腺癌小鼠发生肺转移所必需的（图3A）。综上所述，乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂质（以及其他）等营养素似乎是转移级联反应的许多步骤中的关键代谢物。也就是说，它们的使用是灵活可塑的。虽然目前提出的证据支持代谢物可塑性的概念，但也出现了几个问题尚未解决。例如，癌细胞的起源如何影响代谢物可塑性驱动所的转移形成的各个方面，这一点仍不清楚。
代谢物可塑性的最大证据是基于多种癌症类型的各种不同的体外和体内模型。因此，需要更多的研究来跟踪同一癌症模型中代谢物的可塑性，以将特定营养物质代谢的变化与癌细胞的表型转换联系起来。重要的是要了解同一代谢物在不同细胞器、组织、肿瘤和患者之间的浓度变化，以及这些变化是如何帮助癌细胞在转移形成过程中利用这些代谢物的能力。有趣的是，上面讨论的一些靶点影响了原发肿瘤，而其他靶点只影响转移形成（方框1；表1）。后者支持了转移表型和/或转移部位决定癌细胞代谢漏洞（vulnerabilities）的这一观点。多项研究表明，癌细胞依赖于不同的营养物质来满足相同的代谢需求，这种现象被称为代谢物灵活性，这可能使它们能够克服转移级联中特定步骤的障碍。在这里，我们将从循环和定植肿瘤细胞的角度来讨论代谢产物的灵活性。我们决定关注转移级联中的这两个具体步骤，是因为有证据表明，循环中的癌细胞需要某些特定代谢产物（即NADPH，谷胱甘肽）来控制ROS水平，而种植和定植（colonize）在转移生态位的癌细胞与原发肿瘤中增殖的癌细胞相比，对代谢产物ATP的需求增加。ATP和NADPH可以由各种营养物质产生；然而，转移癌细胞中的ATP和NADPH似乎只由少部分营养物质来产生（营养缺乏弹性）。抗氧化代谢和对ROS的抵抗力是癌细胞在血液循环中生存所必需的。癌细胞可以依靠不同的营养素来避免ROS诱导的细胞死亡，如铁死亡（图4）。丙酮酸可以作为细胞外抗氧化剂，而乳酸驱动的戊糖磷酸途径活性和脂肪酸氧化产生NADPH。NADPH是恢复黑色素瘤和结直肠癌以及潜在的其他癌症中ROS清除剂GSH所必需的。摄入油酸通过减少脂质中对过氧化敏感的双键，降低淋巴循环中黑色素瘤细胞对在血液循环中发生铁死亡的易感性。此外，在多种癌细胞中，线粒体中NADPH的再生和减少线粒体ROS的产生，可通过细胞分离诱导的谷氨酰胺还原性羧化和葡萄糖发酵来保护细胞以免发生失巢凋亡。低剂量甲氨蝶呤治疗、ALDH1L2基因敲降或MTHFD1基因敲降可抑制小鼠黑色素瘤远处转移，但不能抑制原发肿瘤，葡萄糖驱动的叶酸代谢降低了循环中黑色素瘤细胞的氧化应激。这些发现表明，许多营养素，包括丙酮酸、乳酸、脂肪酸、谷氨酰胺和葡萄糖，可以促进循环中的肿瘤细胞对ROS的抵抗。能量产生已经成为癌细胞在远处器官中建立肿瘤的重要代谢输出。癌细胞在远处器官定植时，其能量需求增加的原因尚不清楚；可以想到这可能与蛋白质和细胞外基质的产生和运输有关，这两个过程都是高能量需求的过程，需要形成一个允许性的转移生态位环境。癌细胞在转移定植期间可以依靠不同的营养物质来增加ATP的供应（图4）。脂肪酸已被确定为这方面的重要营养素。在乳腺癌中，与良性细胞系相比，转移性三阴性乳腺癌细胞需要脂肪酸驱动的能量代谢来形成远处转移，这是基于在实验小鼠模型中，依托莫西通过抑制脂肪酸氧化或通过抑制CUB结构域包含蛋白1（CDCP1）的活性来扰乱脂肪酸代谢。能量代谢的重排可产生更多的ATP，这一过程需要自磷酸化（autophosphorylation，就是自己激活自己）来激活Src。此外，脯氨酸分解代谢和葡萄糖代谢产生的ATP都有助于在小鼠肺内乳腺癌细胞转移定植期间产生能量。有趣的是，乳腺癌引起的肺转移使用葡萄糖来推动糖酵解和线粒体代谢来满足能量需求，而乳腺癌引起的肝转移只依赖糖酵解产生能量。在结肠癌的小鼠模型中，结肠癌的肝转移清除了细胞外间隙中的ATP。特别的是，结肠癌细胞将脑型肌酸激酶释放到肝脏细胞外间隙，在ATP驱动的反应中将肌酸转化为磷酸肌酸。磷酸肌酸被定植的结肠癌细胞摄取，并用于细胞内由ADP生成ATP的磷酸化过程。总而言之，有证据表明，癌细胞原则上可以依靠多种代谢物（例如脂肪酸、脯氨酸、葡萄糖）来满足它们在远处器官定植时的能量需求。癌细胞可以依赖多种代谢物和营养物质来产生NADPH、GSH和ATP的这一现象并不令人惊讶，特别是这些代谢产物是整个代谢网络中多个反应的底物和产物。但令人惊讶的是，只针对产生这些分子的一种营养素就足以在小鼠模型中显示出治疗效果；例如，导致循环中的肿瘤细胞数量减少或转移形成减少（图4）。因此，转移的癌细胞有一定的代谢刚性（rigidity），即营养缺乏灵活性（inflexibility）这一特点似乎依赖于转移器官、细胞状态、起源细胞、微环境或（表观）遗传格局，这就打开了针对这些代谢漏洞的治疗窗口。因此，通过阻断PRODH抑制脯氨酸分解代谢或通过MCT1抑制乳酸摄取不会抑制原发肿瘤的生长，但由于转移过程中不同的细胞状态和（或）微环境，所以它能对转移的形成产生显著的影响。有趣的问题出现了，比如哪些患者将从这种治疗中受益最多；在对抗肿瘤转移性播种方面，抗代谢治疗是否会比标准的化疗预防策略更有效，最终毒性更小，或者是否也可以考虑用于已经发展到转移阶段的患者。如果器官特异性转移确实表现出其特定的代谢漏洞（vulnerabilities）是可靶向的，那么对已确定转移的患者进行抗代谢治疗可能就会成为一个可实现的目标。考虑到转移性癌细胞的一些脆弱性，如播种期间能量需求增加或循环肿瘤细胞对氧化应激的敏感性，癌细胞可能会在已建立的转移灶中消失，这进一步论证了在不同的治疗窗口中，代谢的靶向治疗将是最有效的。鉴于肿瘤扩散已成为公认的临床试验终点，新辅助治疗的临床试验可能是评估代谢疗法的一个有前途的策略。一旦癌细胞成功转移到远处器官，继发肿瘤就会表现出与原发肿瘤相似的行为（即表型）。两者都会生长、增殖并可以重新播种。然后，人们可能会争辩说，原发肿瘤和已确定的转移瘤在代谢上是相似的，或者至少依赖于相同的代谢途径或酶。上面讨论的一些例子与这一命题是一致的，因为在某些情况下，扰乱代谢活动会对癌细胞产生影响，无论它们是转移性肿瘤还是原发性肿瘤的生长（表1）。但越来越多的证据表明，从原发肿瘤到不同器官的转移是一种代谢的进化。因此，上面讨论的一些代谢脆弱性只针对转移性肿瘤（有时只针对特定的器官），而不针对原发肿瘤（表1）。总之，我们总结到的证据表明，原发性肿瘤和它们的转移瘤（progenies）在代谢特征上是不同的。在过去的十年中，对代谢基因的表达分析揭示了原发性和继发性肿瘤之间不同的表达谱。例如，一项针对胰腺癌患者和相应转移灶的研究表明，原发肿瘤和转移瘤之间存在常见（common）但也高度不同的代谢基因表达谱。最近对转移性患者来源的异种移植瘤的单细胞RNA测序研究表明，在原发性乳腺肿瘤、肺和淋巴结微转移的不同癌细胞群体中，代谢表达谱在肿瘤内和肿瘤间存在明显的异质性。此外，来自6名三阴性乳腺癌患者肿瘤组织样本的单细胞转录图谱显示，不同肿瘤共有的恶性肿瘤细胞存在亚克隆性异质性，具有多种治疗耐药和转移的特征，其特征是鞘糖脂代谢和相关先天性免疫通路上调。与相应的原发性乳腺癌相比，乳腺癌患者来源的异种小鼠模型的肺微转移灶，其线粒体氧化代谢表现出明显不同的代谢基因表达特征。这些结果支持了这样一个观点，即与相应的原发肿瘤相比，转移瘤在代谢上可能是不同的。值得注意的是，这里和后面提出的证据主要基于转录变化，在原发肿瘤和转移瘤中，翻译后修饰和代谢物浓度驱动的代谢重组（rewiring）也很有可能发生，但由于技术限制，证据较少。另一层复杂性是转移间（intermetastatic）的代谢异质性与其转移部位的关系。来自Flura-seq（氟尿嘧啶标记的RNA测序，是用来确定哪些基因在组织的细胞cluster中是活跃的一项技术）的数据显示，与小鼠的脑微转移和原发性乳腺肿瘤相比，肺微转移具有不同的转录活性，这可能表明肺部微环境中存在着有别于大脑或乳房组织的代谢需求。因此，线粒体电子传输链基因在肺转移瘤中的表达高于脑转移瘤和原位乳腺肿瘤。一项对患者来源乳腺癌细胞的蛋白质组学研究发现，与骨转移相比，小鼠脑转移具有独特的代谢蛋白谱，这表明要么是事先已预备好的细胞选择，要么是肿瘤细胞对脑环境的生物能量适应。与此相一致的是，与患者配对的颅外转移瘤相比，黑色素瘤来源的脑转移瘤表现出氧化磷酸化相关基因表达模式的富集。虽然这些观察重申了原发肿瘤与转移瘤之间，以及不同转移瘤之间存在不同的代谢特征，但对这些代谢变化的必要性，我们依然了解较少。至少有两个基本原则可以为这些改变奠定基础（图5）。原发肿瘤中的（表观）遗传或代谢异质性肿瘤细胞库（pool）为不同癌细胞亚群提供最适合在特定器官环境中生长的选择，或者为某些可能能够适应特定器官环境的几个肿瘤细胞亚群提供选择。可以想到的是，选择性和适应性过程都会发生，而这可能再次取决于肿瘤的来源和转移部位。不管是“选择”还是“适应”是继发性肿瘤成功生长的决定性因素，新的证据都表明（代谢）环境很重要。一项有意思的实验比较了体外和体内环境的影响。在获取组织后，直接分析了小鼠的脑和肺转移以及乳腺肿瘤。同时，将这些组织样品分离成单细胞，培养1-2周后进行测序。引人注目的是，数千个基因在不同的组织中有明显的表达，而在体外培养的同一细胞中，只有几百个基因有差异表达。此外，体外培养的肺癌细胞与体内生长的同一肿瘤细胞产生了不同的代谢表型。此外，肺癌患者的微环境灌注差异也与肿瘤内代谢差异相关。这些实验证明了代谢的环境依赖性。也有间接证据表明，环境中养分的可获得性也很重要。例如，乳腺癌的脑转移，类似于胶质母细胞瘤，都可以使用醋酸进行增殖（图3D）。这项观察是基于将13C示踪剂注射到人类和小鼠体内，评估体内营养对代谢的作用。此外，有证据表明，原发性乳腺肿瘤的分泌因子增加了转移生态中葡萄糖的可获得性，从而提高了小鼠肺部转移种植的效率（图3A）。所以，转移生态位中营养的可获得性是非常重要的，可以通过改变来增加生态位的允许/开放性（permissiveness）。对种有转移性原发乳腺肿瘤的小鼠输注13C-葡萄糖的研究数据表明，与原发肿瘤相比，肺转移瘤中丙酮酸羧化酶依赖的再生能力增加，这一点可通过在体外向培养基中添加丙酮酸来验证。乳腺癌脑转移对PHGDH活性的依赖性可以通过脑环境中丝氨酸的低可获得性来解释（图3D）。最后，也有一些证据表明，微环境可能会使癌细胞在代谢途中为适应另一种环境做好准备。因为在进入血液循环之前穿过淋巴系统富含油酸环境的黑色素瘤细胞准备得更好，以避免细胞死亡，从而更成功地在小鼠远处器官播种（图2B）。上述研究支持了这样一种观点，即原发肿瘤及其转移瘤的代谢属性不同，因为转移瘤适应或具有特定环境的生长优势（图5）。虽然证据有限，但转移的生态位和特定环境下的代谢启动也可能存在。虽然这里提出的证据凸显了营养环境的作用，但微环境的其他因素，如基质细胞的存在，也可能有助于满足环境依赖性代谢的需要。人们很容易推测，比起那些来源相同但在不同器官上生长的转移灶，在同一器官生长或采取相同转移途径的来源不同的转移灶可能在代谢上更为相似。值得注意的是，环境也不是代谢重组的唯一决定因素，其他因素，如癌细胞起源，即癌细胞产生的细胞谱系，可能会超过营养供应的影响（就像乳腺癌和前列腺癌中的PCG1α所表明的那样）。一些转移性生态位可能更允许具有不同遗传代谢程序的癌细胞成功增殖。最后，一些代谢特征，例如在转移起始细胞中对CD36活性的依赖，似乎在多种癌症和转移部位都是必不可少的，使它们成为癌症治疗中非常有吸引力的靶点。进一步研究肿瘤转移的代谢依赖性，将有助于确定和从机制上理解微环境对不同器官转移生长的代谢性抑制作用何时会超过细胞来源、细胞状态（即表型）和（表观）遗传环境的影响。新涌现出来的证据描述了癌细胞在转移过程中的特殊的代谢脆弱性/漏洞（vulnerabilities），这些脆弱性具有可被用来阻止转移生长甚至阻止播种的潜力。这些脆弱性不仅在本质上以肿瘤类型特异性的方式表现出来，而且在转移过程中会动态地依赖于其所处的阶段和位置。重要的是，转移的成功可能受到转移性肿瘤细胞需要适应的各器官其营养成分的影响。这些研究结果都很好地符合了“种子和土壤”的假说，在该假说中，肿瘤细胞需要一个具有必要代谢物和营养物质的适当土壤才能成功扩张增殖。然而，代谢特性的复杂性及其维持和扩张（propagation）的必要性，不仅是针对肿瘤细胞，而且对每一个正常细胞都同样重要，这使得靶向代谢途径的治疗策略充满挑战，需要我们在转移灶及其种植器官中不同细胞类型的背景下，更详细地了解代谢抑制的影响。铁死亡在肿瘤中的作妖历程，这篇53分重磅综述都道尽了！
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