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号外 精准医学前沿资讯 《Nature 》（自然）为一份同行评审科学期刊，主要发表生命科学领域中的最新研究发现。《Nature 》刊登过许多重大的生命科学研究进展，与《Cell 》和《Science 》并列，是全世界最权威的学术期刊之一。其2018年的影响因子为41.57，高于《Cell 》的31.4和《Science 》41.05，排名在顶级期刊前列，表明Nature所刊登的文章广受关注和引用。上一期我们对Cell近期必读的9篇广泛关注的文章进行了介绍。这一期，《精准医学前沿》团队对近日刊发在Nature上并受到广泛关注的8篇论文进行简单的介绍盘点，即NCS必读系列第002期。 1. Nature: 科学家揭示嗅觉系统识别一万亿种气味之谜 人鼻子能够区分一万亿种不同的气味---这一非凡的壮举需要鼻子中的1000万个专门的神经元和400多个专用基因。但是，长期以来，科学家们并不清楚这些基因和神经元如何精确地齐心协力来发现特定的气味。这在很大程度上是因为每个神经元内部的基因活性---在这1000万个神经元中，每个神经元仅选择激活这数百个专用基因中的一个---似乎太简单了而无法解释鼻子必须解析的气味数量。
如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员以小鼠作为研究对象，发现在每个专门的神经元中，通过在三维空间中自我重新排列，基因组对这些专用基因进行调节，从而产生检测我们所经历的气味所需的生物多样性。相关研究结果于2019年1月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“LHX2- and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor choice”。 论文通讯作者为哥伦比亚大学扎克曼心脑行为研究所首席研究员Stavros Lomvardas博士。论文第一作者为Lomvardas实验室的Kevin Monahan博士和Adan Horta博士。Lomvardas说，“通过这项新的研究，我们确定了一种基因组机制，通过该机制，有限数量的基因最终能够协助区分看似几乎无限数量的气味。”
尽管这些研究结果仅与嗅觉有关，但是它们可能对涉及染色体间相互作用的其他生物学领域产生影响。Lomvardas说，“染色体之间的相互作用可能是基因组易位的罪魁祸首，其中已知基因组易位会导致癌症。我们在嗅觉受体神经元中看到的三维变化能够塑造其他细胞的活动吗？这是一个我们希望探讨的开放性问题。” 2. Nature: 糖尿病里程碑突破——科学家首次培养出“完美”人体血管模型，破解糖尿病关键驱动因素！ 我们知道，目前糖尿病正在影响全球约4.2亿人口。糖尿病许多症状，其根源在于血管病变。由此导致的血液循环受阻、组织供氧缺乏，将引发如肾衰竭、心脏病发作、中风、失明以及外周动脉疾病等一系列症状，严重时甚至可能还要截肢！
最新由奥地利科学院分子生物技术研究所所长、加拿大温哥华英属哥伦比亚大学生命科学院院长、奥地利科学院院士、欧洲科学院院士Josef Penninger所率领的研究团队，世界首次成功在实验室培养皿中将干细胞培育成完美“血管类器官”！
这项突破性研究于2019年1月16日，以题名为“Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy”发表在顶级学术期刊Nature上。研究开创出一种前所未有的血管模型：将干细胞培育成三维人体血管类器官。这种模型可以在实验室中巧夺天工的模拟人体血管的真实结构和功能。这项研究的成果将极大地促进血管类疾病，包括阿尔茨海默病、心血管疾病、伤口愈合问题、中风、癌症以及糖尿病等的研究。不仅如此，研究还确定了有望预防血管病变的关键途径，为从根本上治疗糖尿病提供了有益思路！最新这些发现不仅可以帮助科学家们找出血管类疾病的根本原因，还将切实帮助到抗糖尿病药物的研发，以及新型药物治疗效果的检测。 3. Nature: 科学家首次从头设计合成抗癌蛋白药物 IL-2在免疫学中十分重要：它是第一个被克隆的Ⅰ型细胞因子，也是第一个解出受体结构的短链Ⅰ型细胞因子，还是第一个被发现通过特定的高亲和力受体发挥作用的细胞因子。此外，IL-2还是第一种有效的癌症免疫疗法。在1984年11月，一位转移性黑色素瘤患者开始接受大剂量IL-2治疗，数月后，她全身的肿瘤都消失了。不过在这次试验中，IL-2也显示出了很强的毒副作用，包括诱发广泛的毛细血管渗漏综合征，导致肺间质浸润，患者体重明显增加等，这些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。为此，许多科学家试图改造IL-2的结构。要改造一个蛋白，通常的做法是让天然的蛋白随机突变，直到找到具有合适特性的突变蛋白，但成功率过低。
2019年1月10日，来自西雅图华盛顿大学和斯坦福大学的科学家首次实现从头设计合成一个蛋白抗癌药物，一种细胞因子IL-2的类似物Neo-2/15。Neo-2/15与人类IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但却保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的结合CD25的能力。在结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15强烈抑制肿瘤生长，甚至在一些小鼠中完全消灭了肿瘤，治疗效果比天然的IL-2还要好。2019年1月9日，该项研究以题名为“De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15”发表在国际顶级期刊Nature杂志上。
4. Nature: 新抗原疫苗在Ib期胶质母细胞瘤试验中产生肿瘤内T细胞应答 2018年12月19日，美国哈佛医学院等科研人员在Nature上发表了题为“Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phaseIb glioblastoma trial”的文章，发现新抗原疫苗在Ib期胶质母细胞瘤试验中产生肿瘤内T细胞应答。 新抗原来源于肿瘤特异性蛋白编码突变，不受中枢耐受的影响，可产生强烈的免疫应答，并可作为促进肿瘤排斥的真正抗原发挥作用。在本研究中，科研人员展示了一种使用多表位、个性化新抗原疫苗的策略对于在通常具有相对较低的突变负荷和免疫“冷”肿瘤微环境的胶质母细胞瘤等肿瘤治疗的可行性，该策略之前已经高危黑色素瘤患者中进行了测试。 在I/Ib期研究中，科研人员使用个性化的新抗原靶向疫苗对经手术切除和常规放疗后新诊断的胶质母细胞瘤患者进行免疫。未接受地塞米松——一种高效皮质类固醇，常用于治疗胶质母细胞瘤患者的脑水肿——治疗的患者产生了循环多功能新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞应答，并且记忆型免疫应答和肿瘤浸润T细胞数量均增加。
利用单细胞T细胞受体分析，科研人员证明了来自外周血的新抗原特异性T细胞可以迁移到颅内胶质母细胞瘤。因此，新抗原靶向疫苗具有改变胶质母细胞瘤免疫环境的开发潜力。 5. Nature: 科学家发现线粒体复合物III对调节性T细胞的抑制功能至关重要 2019年1月9日，来自美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学范伯格医学院医学部的科学家在国际顶级期刊Nature刊发《线粒体复合物III对调节性T细胞的抑制功能至关重要》（“Mitochondrial complex III is essential for suppressive function ofregulatory T cells”）的论文，该研究论文在小鼠动物模型中揭示线粒体呼吸链调控Treg细胞存活，稳定性和T细胞抑制能力中的作用。论文第一作者，Samuel E. Weinberg博士表示，这个发现将有助于确定Treg细胞内不同呼吸链复合物的条件性丢失是否导致人类不同疾病的病理。
调节性T细胞(Treg cells, Treg cells)是CD4+ T细胞的一个独特亚群，是维持免疫自我耐受和稳态所必需的。最近的研究表明Treg细胞表现出一种独特的代谢谱，其特征是相对于其他其他CD4+效应子集合，线粒体代谢增加。此外，Treg细胞系转录因子Foxp3已被证明可促进呼吸; 然而，Treg细胞的T细胞抑制能力、稳定性和存活是否需要线粒体呼吸链，目前尚不清楚。
该研究在此报道，Treg细胞特异性消融小鼠线粒体呼吸链复合物III导致小鼠早期发生致命炎症疾病，而不影响Treg细胞数量。在Treg细胞中缺乏线粒体复合物III的小鼠，在不改变Treg细胞增殖和存活的情况下，表现出T细胞抑制能力的丧失。复合物III缺失的Treg细胞表达Treg功能相关基因减少，而Foxp3表达稳定。Treg细胞中复合物III的缺失增加了DNA甲基化以及代谢产物2-羟戊二酸盐(2-HG)和琥珀酸盐(琥珀酸盐)的水平，这些代谢产物抑制了DNA去甲基化酶7对易位(TET)家族10 - 11基因的去甲基化。 因此，Treg细胞需要线粒体复合体III来维持免疫调节基因的表达和抑制功能。该论文第一作者Samuel E. Weinberg博士最后最后说到，这些结果表明抑制呼吸链的不同复合物会导致代谢物浓度的不同变化，从而导致基因表达的不同变化。这将有助于确定Treg细胞内不同呼吸链复合物的条件性丢失是否导致人类不同疾病的病理。 6. Nature: 组织常驻记忆性CD8+T细胞促进皮肤黑色素瘤免疫平衡 免疫系统可以通过清除肿瘤细胞或阻止肿瘤细胞的生长和扩散来抑制肿瘤的发展。临床和实验数据均表明，后一种控制模式——即“癌症免疫平衡”——可以长期维持，甚至可能维持长达几十年。尽管癌症通常起源于上皮细胞层，但是维持癌症免疫平衡的免疫反应的实质和时空动力学尚不清楚。
2018年12月31日，来自澳大利亚墨尔本大学、西澳大学等在Nature发表题为“Tissue-resident memory CD8+T cells promote melanoma–immuneequilibrium in skin”的文章。该研究发现组织常驻记忆性CD8+T细胞促进皮肤黑色素瘤免疫平衡，有望为未来抗癌免疫疗法的开发提供新的靶点。
在该研究中，科研人员在黑色素瘤移植小鼠模型中发现，组织常驻记忆性CD8+T细胞（TRM细胞）促进持久的黑色素瘤免疫平衡仅局限于皮肤的表皮层。约40%移植黑色素瘤细胞的小鼠在皮外接种后很长时间内没有肉眼可见的皮肤损伤。肿瘤特异性表皮CD69+CD103+TRM细胞的产生与这种自发性疾病调控有关。
相比之下，缺乏TRM细胞的小鼠更容易发生肿瘤。尽管小鼠在整体上并未发现肿瘤，但在接种很长时间后，其皮肤表皮层常常会含有黑色素瘤细胞。小鼠活体成像显示这些细胞受到TRM细胞的动态监视。与黑色素瘤中免疫监视的作用一致，在黑色素瘤接种前产生的肿瘤特异性TRM细胞能够独立于循环T细胞明显抑制肿瘤的发展。
最后，TRM细胞的耗竭导致约20%患有隐性黑色素瘤的小鼠长出肿瘤，说明TRM细胞能积极地抑制癌症的发展。该研究证明TRM细胞通过维持“癌症免疫平衡”，在皮肤亚临床黑色素瘤的免疫监视中起重要作用。 7. Nature: 个性化疫苗可以增强免疫细胞对胶质母细胞瘤的反应 2018年12月19日，德国癌症研究中心等科研人员在Nature上发表了题为“Actively personalized vaccination trial for newly diagnosedglioblastoma”的文章，通过临床试验，发现个性化疫苗可以增强免疫细胞对胶质母细胞瘤的反应。
尽管免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)的应用是最近肿瘤治疗领域的重大突破，但是目前胶质母细胞瘤患者并不能从中受益。普遍认为高突变负荷和对新表位的免疫反应是使用检查点抑制剂治疗成功的必要条件。胶质母细胞瘤内免疫细胞浸润有限，并且这些肿瘤仅含有30-50个非同义突变。对肿瘤中全部抗原即非突变抗原和突变产生的新抗原的开发可能为低突变负荷肿瘤提供更有效的免疫治疗方法。 在胶质瘤主动个性化疫苗联盟（Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium, GAPVAC）的I期试验GAPVAC-101中，科研人员将两种肿瘤抗原的高度个性化的疫苗整合到标准治疗中，以最大化利用新诊断的胶质母细胞瘤患者有限的靶空间。15例人白细胞抗原（HLA）阳性的胶质母细胞瘤患者（A*02:01或HLA-A*24:02）接受了一种来自预制的非突变抗原文库的疫苗APVAC1的治疗，随后接受了优先靶向新表位的APVAC2疫苗的治疗。
个体化治疗的基础是个体肿瘤的转录组和免疫肽组的突变和分析。GAPVAC疗法是可行的，并且具有poly-ICLC(polyriboinosinic-polyribocytidylicacid-poly-L-lysine carboxymethylcellulose)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor, GM-CSF)作为佐剂的疫苗显示出良好的安全性和较强的免疫原性。非突变的APVAC1抗原引发中枢记忆CD8+ T细胞的持续反应。APVAC2主要诱导T helper 1型CD4+ T细胞对预测的新表位的免疫反应。该项研究有望为胶质母细胞瘤的治疗提供新的研究策略。 8. Nature: 科学家发现癌症驱动突变因素对食管上皮细胞年龄相关重塑的影响 老年正常组织的克隆扩增与癌症的发生密切相关。然而，人们对扩增时间和危险因素的影响知之甚少。2019年1月2日，日本京都大学科研人员在Nature上发表了题为“Age-related remodeling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers”的文章，发现癌症驱动突变因素对食管上皮细胞年龄相关重塑的影响，有望揭示年龄、饮酒和吸烟等危险因素促进食管鳞状细胞癌发生的机制。 在本研究中，科研人员对682个微量食道样本进行了集中序列分析，发现在生理上正常的食道上皮中，携带癌症驱动基因（主要是NOTCH1）突变的细胞在不断进行年龄相关的克隆扩增，即细胞数量随机体年龄的增长而增加，而饮酒和吸烟则大大加速了这一扩增过程。癌症驱动突变细胞克隆在幼儿时期出现，随着年龄的增长，其数量和体积不断增加，并最终取代老年人几乎全部的食道上皮。癌症驱动突变细胞克隆对食管上皮的重塑可能会影响癌症的发展，这是正常老化的必然结果，同时受到生活方式的影响。 上期回顾 | 2019：近期必看的9篇受到广泛关注的Cell论文 *本文系精准医学前沿原创编译整理，欢迎分享，若需转载请与后台联系授权 精准医学前沿 精准医学领域致力于基于个体的基因组变异和生活方式等信息，对其疾病进行预防、分子诊断和进展预后评估，进而制定实施个性化的预防和治疗方案。精准医学前沿旨在报道和科普精准医学前沿动态，让专业人士和普通大众深入了解精准医学相关的知识，推动精准医学的健康发展和应用。目前参与精准医学前沿运营的团队主要来自于中山大学，美国哈弗大学医学院，中国科学院，北京协和医科大学，美国麻省理工学院，上海交通大学，厦门大学，美国芝加哥大学，清华大学，北京大学，浙江大学和四川大学等国内外顶级高校院所的生物医学或临床医学的在读博士和一线博士后科研人员等。 微信号联系：Precision_medcine |
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