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近几十年来，医学研究者们都试图利用人类免疫系统的自然力量来对抗癌症，寻找绕过肿瘤用来阻止癌症防御系统的方法。癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。随着医学的进步，个性化新抗原疫苗已成为精准医疗的目标之一，被全球的生物医药公司争相研究。今天无癌家园小编就来介绍一款比较具有代表性的个性化新抗原癌症疫苗——NeoVax疫苗。 存活率仅15%，肿瘤扩散到肺部，个性化癌症疫苗让肿瘤完全消失 “这真是一个噩耗！”当马克·拉什韦的肿瘤医生带给他最近一次的扫描结果时比任何时候都糟糕——他的黑色素瘤复发了！几年前，他起初发现胸口有一个肉疙瘩，后来确诊患有严重的黑色素瘤，一切治疗都尚好。但是此次复查的结果让他觉得天都要塌了，肿瘤已经扩散至左肺，确诊为黑色素瘤4期，存活率只有15%，他已经做好了最坏的打算！早在几年前，他最初采用的是手术切除黑色素瘤的方式治疗，术后接受一年的干扰素辅助治疗，以后续降低黑色素瘤复发的风险。干扰素是第一个获得FDA批准的黑色素瘤辅助疗法，是使用基因工程人类蛋白质，刺激免疫系统检测和攻击黑色素瘤，目的是阻止或延迟肿瘤的复发。不幸的是，马克对于干扰素不耐受，第一个月输注16次后就因严重出血进入急诊室抢救。随后的“观察和等待”让他度过了心惊胆战的三年，最可怕的复发还是到来了。此时正值67岁的马克参加了一项名为NeoVax的个性化癌症疫苗的临床试验，在6个月的时间里，马克和其他5例患者各自接受了5次初级免疫接种和2次加强疫苗接种，在3个月后，每个月输注旨在与疫苗协同作用的Keytruda（pembrolizumab ，帕博丽珠单抗），研究人员后来检测到T细胞已经侵入他的肿瘤组织，黑色素瘤细胞遭到了T细胞的致命攻击，病灶完全消失了，而且没有任何复发迹象。此后，他每月都接受Keytruda输注，扫描后继续显示无疾病证据（NED），时至今日已五年有余，他的黑色素瘤仍旧未复发！2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布了这项临床研究的相关报道。8例晚期黑色素瘤、手术后有高复发风险的患者，在接受个性化的癌症疫苗治疗后，由疫苗引发的控制肿瘤生长的免疫反应已经持续超4年（56个月），8例患者的病情目前均无进展。这是来自美国丹娜-法伯癌症研究所、布莱根妇女医院和布罗德研究所的I期临床研究结果，研究中纳入的8例晚期黑色素瘤患者均在手术治疗18周后，开始接受NeoVax个性化疫苗治疗。研究人员发现，在接受NeoVax治疗（中位时间4年）后，8例患者都还活着。其中6例没有肿瘤进展的迹象。研究人员还分析了这些患者的T细胞，发现这些T细胞不仅“记住”了最初的目标表位，而且还扩展到识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到了更强、更持久的抗癌效果。除了上述患者故事中提到的肿瘤治疗受益者马克外，研究中的第2例患者，接受疫苗治疗8周后PET / CT扫描显示右肺门淋巴结肿大，疫苗治疗12周后再次扫描显示右肺门淋巴结病灶完全消退。研究中的第6例患者，在疫苗治疗1周CT扫描显示左侧外侧和后侧胸壁有多个软组织结节（黄色箭头所指），接受疫苗治疗16.5周CT扫描显示：所有病灶的完全间隔消退。值得一提的是，与其他的癌症疫苗相比，新抗原NeoVax是针对每个患者个性化定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且抗原仅存在癌细胞上，从而绕过了自然免疫耐受过程，产生了有效的抗肿瘤免疫反应。目前，NeoVax治疗脑瘤、肾癌、黑色素瘤的临床试验正在积极开展中。其中一项Ⅰb期的试验数据显示，NeoVax治疗脑胶质瘤中恶性程度最高的胶质母细胞瘤，中位无进展生存期PFS达到16.8个月。期待这些临床试验能带来积极的结果，并早日造福人类。目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
持续缓解25个月！个性化新抗原疫苗让晚期癌症患者重获新生！ 众所周知，新抗原是树突状细胞（DC）疫苗的理想靶标。到目前为止，只有少数基于新抗原的树突状细胞疫苗在进行临床试验。今天，无癌家园小编要给各位癌友介绍的就是一款个性化的载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗 (Neo-MoDC) 疫苗。这款个性化新抗原疫苗可谓是不鸣则已，一鸣惊人！一例转移性胃癌患者在接受该疫苗后产生了较强的T细胞反应，联合免疫检查点抑制剂nivolumab（纳武单抗）后引发更强的免疫反应，从而使所有肿瘤完全消退，截止到2021年10月，该患者已持续完全缓解超25个月！这位66岁的女性患者于2017年7月被诊断为IV期胃癌，起初接受腹腔镜辅助D2根治性远端胃切除术，随后免疫组化检测出低PD-1表达高PD-L1表达，并于术后进行FOLFOX化疗方案清除残留癌细胞。可惜的是，患者于8个月后其腹膜和淋巴结发现了转移，经2个周期的Nab-紫杉醇化疗却因无法忍受放弃。恰在此时，该名患者尝试采用Neo-MoDC疫苗治疗，在起初的2个月单独皮下注射Neo-MoDC疫苗以引发其T细胞的抗肿瘤免疫反应，后在第65天时开始每14天给予一次纳武单抗治疗。二者的联合治疗可谓是强强练手，该名患者在第一轮纳武单抗治疗5天后，血清CA-125水平（糖类抗原125，常见的肿瘤标志物）从596迅速下降至 64 U/ml（图1b）。两周后，患者恶性腹水消失，临床影像学检查显示锁骨上淋巴结转移灶体积缩小约30%。2个月后，所有转移淋巴结的短轴均减小＜1 cm，根据RECIST 指南，患者在这些淋巴结中达到完全缓解 (CR)，同时，卵巢种植转移的长径减少了20%（图1c）。在初次接种疫苗后的第 231 天，通过 PET 扫描评估患者的肿瘤负荷。并且成像表明所有病变完全消退（图1d）。联合治疗期间第389天的CT扫描显示卵巢植入转移也完全消失（图1e）。重新分期 CT 显示完全消退仍然存在25个月，直到2021年10月。
d.右侧卵巢的 PET/CT 图像（左图，黄色圆圈）和 PET 图像（右图）显示第231天完全消退。e.治疗期间靶向肿瘤病变的代表性图像；黄色箭头代表靶向肿瘤病变；蓝色箭头表示完全消退的肿瘤病变。此项研究表明，与免疫检查点抑制剂联合治疗的Neo-MoDC 疫苗能够使转移性胃癌的病灶完全消退，目前该患者仍持续缓解超25个月。这也印证了新抗原免疫原性最有可能促成患者的完全反应，此项研究中的联合疗法不失为一种治疗转移性胃癌的新型联合免疫疗法。
新款癌症疫苗PGV-001势头强劲，4名患者无癌生存925天
个性化的癌症疫苗（PGV-001）是一款专门用于标准治疗后的辅助性治疗疫苗，有助于清除体内残存的癌细胞，延长患者的生存期。 为了探究癌症疫苗的安全性，在2021年AACR年会期间提交的试验中，13名患者接受了PGV-001；其中包括10名实体瘤（6名头颈癌患者，2名非小细胞肺癌患者、1名尿路上皮癌患者、1名乳腺癌患者）和3名多发性骨髓瘤患者。 令人惊喜的是，在实际治疗中，患者接受癌症疫苗的整体耐受性良好，在平均随访925天后，4名患者仍然无癌生存，同也有4名患者在继续接治疗。仅有1/3的患者出现轻微的注射部位反应，整体治疗效果十分不错！ 刚才我们前面提到的PGV-001、NeoVax、Neo-MoDC都是个性化新抗原疫苗。无癌家园小编这里就要科普一个爆款的免疫治疗新概念：Neoantigen（新抗原）。众所周知，癌细胞是从正常细胞癌变而来，本来就属于人体内的一份子，只是经不起“糖衣炮弹”的诱惑，腐化堕落了，会潜伏在人体内“伪装”成正常细胞，千方百计误导防御机制，如果成功躲过防御机制的追击，癌细胞就会在正常组织上扎根，经过漫长的发展时间后，最终形成癌症。 然而正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌突变制造产生的癌蛋白，为癌细胞所特有，而并不存在于正常细胞上。而肿瘤新抗原是由癌细胞基因突变产生的特异性抗原，在正常细胞中不表达，可激活CD4+T和CD8+T细胞产生免疫反应，抑制肿瘤生长；其免疫原性高、抗肿瘤免疫持续时间长、不易耐受；其靶点是肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA），只杀伤癌细胞，是一种个体化精准细胞免疫治疗。设计肿瘤疫苗最关键的步骤是要找到正确的抗原。肿瘤抗原在传统上分为肿瘤相关抗原 (TAA) 和肿瘤特异性抗原 (TSA) 。肿瘤相关抗原是一类同时表达在肿瘤细胞和正常细胞表面的抗原。由于生长的需要，肿瘤细胞可能会在其表面过度表达某些抗原，这种表达水平的差异就会给患者一定的“治疗空间”。因此通过识别并攻击这类抗原也可以达到“多杀敌，少伤己”的效果。 而肿瘤特异性抗原顾名思义是正常细胞不存在的，肿瘤细胞特有的一些抗原，通过免疫应答可以精准地杀伤肿瘤微环境中的癌细胞而不会产生误伤正常细胞的副作用。因此，这类抗原应该是肿瘤免疫治疗最理想的靶点。 癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。癌症疫苗主要包括细胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、纳米疫苗等。除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法，自此开创了肿瘤免疫治疗的新时代。新抗原疫苗最大优势：根据患者肿瘤组织突变抗原“量身定制” 个体化新抗原疫苗以基因测序为基础，针对每位患者不同突变位点的、包含多个位点的、个体化的“高级定制”疫苗。 与传统疫苗相比，个体化新抗原疫苗最大的优势是，传统疫苗受HLA（人类白细胞抗原）和抗原表达的双重限制，适用疫苗的患者受限；而个体化新抗原疫苗是针对每位患者肿瘤组织突变抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影响，但能保证每位患者有其特定疫苗，最大限度纳入肿瘤患者。其能够激发自体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，能够让更多的患者通过个体化的治疗长期获益。肿瘤治疗性疫苗历经多年发展，其出现称得上是肿瘤治疗领域的一次革命。而新抗原将掀开肿瘤个性化免疫治疗的新篇章，使得患者的免疫细胞如T细胞能够像导弹一样自主追踪和精准攻击肿瘤细胞。多肽疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了一定的临床疗效，展示了良好的应用前景（见下图）。
代表性的新抗原肿瘤疫苗临床研究
截至2021年12月31日，在国际临床试验注册平台（clinicaltrials.gov)上注册的新抗原疫苗相关的临床试验共90项。其中，美国49项居首位，中国24项位列第二。在适应证方面，主要集中在突变负荷较高的恶性黑色素瘤(12％)、肺癌(9％)等实体瘤类型中。在疫苗类型方面，一半以上(47项)的临床试验采用的是多肽／蛋白疫苗，其次是树突细胞疫苗(20项)和核酸疫苗(DNA疫苗10项，mRNA疫苗7项)。在研究进展方面，大部分(86项)的临床试验仍处于I期或II期，只有少数几项进入III期。目前，以新抗原为基础的肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。个性化新抗原肿瘤疫苗已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。
随着肿瘤和免疫相互作用机制的深入理解，肿瘤新抗原疫苗将开启精准治疗的新时代。尽管个性化新抗原肿瘤疫苗的研发和应用还存在诸多的挑战，但是随着对新抗原预测研究的持续深入和验证数据库不断积累，以及树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试已经在临床上得到积极验证，新抗原肿瘤疫苗的研发脚步正在不断加快，预计未来几年将迎来飞速发展，给广大肿瘤患者带来福音。相关文章：你听说过治疗性癌症疫苗吗？10款新型疫苗有望成为拯救癌症患者的希望！ 重大突破！癌症有可能被新型疫苗终结？无癌时代离我们越来越近！ 除了上述提到的个性化新抗原疫苗外，还有： 1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 2. 肿瘤浸润淋巴细胞疗法：TILs疗法，相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗； 3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势； 4. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
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