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二、全面系统评估Turner综合征患者临床表现 Turner综合征患者临床表型复杂。通常染色体核型为45,X单体、环状X染色体以及X染色体长臂等臂患者临床表现较为典型；而嵌合体，特别是正常细胞系比例较高的嵌合体表型相对较轻。由于核型表型间缺乏显著的相关性，需综合患者具体病情进行临床评估和治疗。 1．矮身材的评估： 生长落后是Turner综合征的典型特征之一，95%的Turner综合征患者可出现矮身材，这也是青春期前女孩得以确诊的重要因素之一。但少数嵌合体或合并自发性性发育、性早熟，或遗传靶身高较高者，身高可能位于正常范围。因此，对身高位于正常低限，或身高在正常范围，但生长速率低于正常者，仍应警惕Turner综合征的可能性[16,17,18,19]。 美国食品药品管理局于2003年批准rhGH用于改善Turner综合征患者成人期身高。已证实rhGH治疗可促进线性增长，改善身体比例，有效增加Turner综合征的成人身高，早期治疗身高获益明显[13,14,15]。但Turner综合征的矮身材临界值不能等同于其他引起身材矮小的疾病，以免延误rhGH治疗。Turner综合征一旦出现生长障碍或身高位于正常女性儿童生长曲线的第5百分位数以下时，即可开始rhGH治疗。一般在4~6岁，甚至可在2岁时开始治疗[1,2,3,5]。脊柱侧凸、脊柱后凸不是Turner综合征患者rhGH应用的禁忌证，但治疗过程中需整形外科密切随访配合。rhGH治疗对Turner综合征患者的左室形态和功能无影响，也不会导致主动脉直径的进行性恶化。其他安全性方面的监测和生长激素缺乏症以及特发性矮身材、小于胎龄儿等相同。 2．性发育迟缓的评估： 性腺发育不良在儿童青少年期表现为：缺乏第二性征、青春发育或初潮延迟、原发性闭经等。有报道30%左右的Turner综合征可出现自发性性发育，其中6%的患者可出现规律的月经周期[20,21,22]。国内外共识推荐Turner综合征患者开始雌激素治疗前，需每年监测LH、FSH水平，了解有无自发性性发育的可能性[1,2,3,5]。 但如何早期筛查患者是否具有自发性性发育仍是临床难题。（1）自发性性发育与核型间的关系：Turner综合征患者出现自发性性发育可见诸于各种核型报道，但比例不一。大多认为自发性性发育多见于嵌合体Turner综合征患者，其比例约为32%；而关于45,X单体患者自发性性发育的比例则差异较大，为0~20%，可能与隐匿性嵌合体或组织特异性嵌合体有关[20,21,22]。（2）自发性性发育与促性腺激素间的关系：Turner综合征患者FSH和LH水平的自然变化表现为：新生儿期，FSH明显升高，提示卵巢衰竭开始；婴儿期FSH升高；4~11岁，FSH水平有所下降，变化趋势同正常儿童，但FSH水平高于正常儿童；11岁后，FSH水平再次明显上升[23,24]。有研究显示，12岁时FSH<10>[25]。 Turner综合征患者即使出现自发性性发育、月经周期，甚至自发妊娠，但最终90%以上的患者均会出现卵巢衰竭；自发性妊娠的流产率明显高于普通人群；怀孕期间，心血管的风险显著增加[20,21,22,24]。 应用雌激素替代治疗的目的不仅仅是诱导Turner综合征患者性发育，维持其第二性征，促进子宫发育，雌激素替代治疗还可提高患者骨密度（BMD），促使其达到峰值骨量，是骨健康的重要保护因素；另外雌激素替代治疗还可改善Turner综合征患者的肝功能异常和一些特殊的认知缺陷[26,27]。雌激素替代治疗开始的时间以及药物的剂量、剂型均需模拟正常的青春期发育，但需根据临床具体情况采用个体化治疗，综合考虑患者的诊断年龄、身高、骨龄、性发育情况等决定雌激素治疗的剂量与疗程[1,2,3,28]。既往延迟性发育的观点，低估了未在适合年龄的青春期发育对社会心理的影响。与正常初潮的女孩比，未在适当年龄开始性发育诱导的患者普遍存在害羞、社会焦虑、自我评估低等心理问题[29]。另外，延迟雌激素替代治疗也不利于骨健康[1,2,3]。 3．强调全面系统评估，实施多学科联合诊疗及长期监测病情： 目前，儿科内分泌医生较为重视Turner综合征生长落后和性腺发育不良的诊疗，对其他器官的受累，如先天性心血管畸形（如左心异常、主动脉瓣异常等）、肾脏畸形、早期感应神经性听力丧失或传导性耳聋、特殊类型神经发育异常以及自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻等其他Turner综合征常见的自身免疫性疾病重视不足。但心血管、肾脏、视力、听力、自身免疫性疾病以及心理问题等贯穿Turner综合征诊治的整个过程。心血管异常特别是主动脉夹层是导致Turner综合征早期死亡的主要原因，眼、耳、自身免疫性疾病等问题若未及时发现并诊治，可导致早期出现视力减退、感音性耳聋等。因此，Turner综合征诊断后需综合评估患者病情，实施儿科内分泌医师以及心脏、肾脏、眼科、耳鼻喉科、口腔科、心理行为等多学科联合诊疗，及早发现异常并尽早干预[1,2,3,5,28]。 此外，对Turner综合征宜实施长期病情监测。其原因在于：（1）Turner综合征患者的部分合并症在儿童青少年时期因症状未出现，而难以诊断。如主动脉缩窄在婴儿期通常难以发现，可能在大儿童和成人才被诊断。年轻患者主动脉瓣异常通常无临床症状，仅筛查时发现。但瓣膜的异常可增加感染性心内膜炎的风险，并随时间进展或恶化，出现明显主动脉狭窄或反流的临床表现。高血压在儿童期Turner综合征较少出现，而青少年Turner综合征患者高血压的发生率为25%，成人Turner综合征患者为40%~60%[1,2,3]。（2）部分合并症或并发症发病风险随年龄的增大而增加。如自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病的发生风险随年龄增加。成人Turner综合征肥胖、糖耐量异常、血脂异常的发生率也高于一般人群[1,2,3,30,31]。 在长期病情监测的过程中，还应注意不适合用一般人群的正常值范围评估Turner综合征患者的主动脉直径和骨密度等指标。（1）升主动脉直径与机体的大小和年龄有关，但不宜直接以主动脉直径对Turner综合征患者进行评估。绝大多数Turner综合征患者身材矮小，但一般主动脉直径却大于同龄儿。考虑到身材的影响，主动脉大小指数（aortic size index, ASI）是较好的评估Turner综合征主动脉情况的指标。ASI=主动脉直径（cm）/体表面积（m2），但ASI与年龄有关，对15岁以上Turner综合征有意义[1,2,3,32,33]。16岁以下Turner综合征，建议以Turner综合征特异性Z分数来评估主动脉情况[1,2,3,34]。以平均体表面积计算，升主动脉直径>4 cm= ASI>2.5 cm/m2= Turner综合征特异性Z分数> 4[1,2,3]。（2）由于雌激素暴露不充分，Turner综合征患者多有骨量减少或骨质疏松。未接受规范雌激素治疗的成人Turner综合征患者骨折风险增加[35,36]。青春期对Turner综合征患者BMD的影响结论不一，主要原因在于研究方法不同[35,36,37,38]。双能X线吸收测定法（DXA）是临床常用的测量BMD技术，但DXA未考虑身材的影响，测量的是骨面积密度，而非体积密度。以DXA评估Turner综合征的BMD通常会出现假性降低。当用身材矫正后，Turner综合征患者的松质骨和脊柱的BMD一般正常。pQCT（peripheral quantitative computed tomography）是近年的新技术，因其可评估骨的几何结构和骨成分的特征，精确测量三维骨密度，分别评估皮质骨和松质骨，而不受骨的大小影响，被认为是评估Turner综合征患者骨健康的较好方法[39]。但利用pQCT对青春期Turner综合征患者的研究结果也不一致。其原因在于评估青春期Turner综合征的BMD时不容易恰当选择对照组。大多数Turner综合征患者13岁前没有完成性发育，而大多数年龄相称的健康女孩，可能已经初潮，有明显增加的骨量自然生长[40]。 尽管随着分子遗传学技术的广泛临床应用，人们对Turner综合征患者的认识日益深入。但在诊治方面仍存在一些悬而未决的问题，需要更深入的研究。如对于已经早期诊断，特别是新生儿期、婴幼儿期诊断的Turner综合征，如何预测其生长趋势，而无需等到生长障碍时才开始rhGH治疗；如何进行残存卵巢功能的评估，早期发现患者是否存在自发性性发育的可能性以及婴幼儿期、儿童期雌激素缺乏对机体的影响；Turner综合征患者如何界定高血压以降低主动脉夹层的发生风险；如何进行Turner综合征患者最佳的全面筛查和系统评估；如何通过辅助生殖技术实现部分患者的生育目标等。 |
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