四篇论文同时聚焦PCIF1与m6Am

导语

RNA上存在一百多种化学修饰，其中N6-甲基腺嘌呤（m6A）作为真核生物mRNA上含量最普遍的化学修饰，参与调控了很多重要的生物学过程。不同于m6A，m6Am主要位于真核生物mRNA 5'端帽子之后的第一个碱基。早在1975年，科学家就鉴定到了m6Am的存在。m6Am也是一个动态、可逆的修饰，但其修饰酶一直未被鉴定，极大地限制了对m6Am功能机制的研究。最近国际权威学术刊物及发表平台的四篇论文同时关注PCIF1参与m6Am甲基化修饰机制，相关领域科研竞争异常激烈。

mRNA修饰概览

图1：mRNA修饰和mRNA加工

迄今为止，科学家们在 RNA 上已发现了上百种化学修饰，这些修饰对于 RNA 的结构和功能起到了重要的调控作用。类比于主要研究 DNA 上的 5-甲基胞嘧啶和蛋白质上的磷酸化、乙酰化等修饰的传统表观遗传学，人们将 RNA 修饰的相关研究称为“RNA 表观遗传学” (RNA epigenetics)。RNA 修饰种类众多，各种修饰的含量和功能也不尽相同，其中 RNA 核苷上的甲基化是 RNA修饰的主要形式，约占了 RNA 修饰总量的三分之二。目前在 mRNA 上已经发现的甲基化修饰主要有 5-甲基胞嘧啶 (5mC)、 1- 甲基腺嘌呤 (m1A)、 6- 甲基腺嘌呤 (m6A)、N6，2'-O-二甲基腺嘌呤（m6Am）、7-甲基鸟苷(m7G)、假尿嘧啶 (ψ) 和 2′ 氧甲基 (2-OMe) 等，对这些修饰的合成机制和互作蛋白等方面的研究是目前 RNA 领域的热点问题。

1. m6A修饰

2. m1A修饰

3. m5C修饰

4. ψ修饰

5. 2'OMe修饰

6. m7G修饰

7. m6Am修饰

m6Am去甲基化酶FTO已经发现，但是m6Am甲基化酶仍然没有揭开神秘面纱！

四篇论文同时聚焦PCIF1与m6Am

1.《SCIENCE》2018年11月22

来自日本东京大学的Tsutomu Suzuki和Osamu Nureki教授在Science在线发表了题为“Cap-specific terminal N6-methylation of RNA by an RNA polymerase II-associated methyltransferase”的研究论文，报道了PCIF1甲基转移酶的发现与鉴定。

2.《Cell Research》2018年11月28

来自北京大学生命科学学院伊成器研究员课题组发表了题为“Cap-specific, terminal N6-methylation by a mammalian m6Am methyltransferase”的文章，鉴定了N6，2'-O-二甲基腺嘌呤（m6Am）的修饰酶——PCIF1，为进一步研究该动态、可逆修饰的生物学功能提供了新的思路。第一作者为孙含笑、张美玲。为了鉴定m6Am修饰酶，伊成器课题组从全细胞裂解液中通过生化手段分离并鉴定了m6Am的修饰酶，并通过体内和体外实验，证实了PCIF1的甲基转移酶活性：通过LC-MS/MS定量质谱发现PCIF1敲低细胞系中mRNA的m6Am修饰水平显著下降，通过体外生化实验表明PCIF1对带有m7G帽子结构的RNA具有最高的修饰活性。除此之外，研究还发现PCIF1在不同物种中保守性很高，证实了小鼠PCIF1蛋白同样具有很高的甲基化活性，从而提示该甲基化酶在高等生物中具有重要作用。

3.《BioRxiv》2018年12月2

4.《BioRxiv》2018年12月4

来自美国哈佛医学院两个研究团队同时在BioRxiv在线发布了题为“PCIF1 catalyzes m6Am mRNA methylation to regulate gene expression”和题为“Identification of the m6Am methyltransferase PCIF1 reveals the location and functions of m6Am in the transcriptome”的研究论文，报道了PCIF1甲基转移酶的发现与功能。

中日美同时PK PCIF1和m6Am

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“RNA表观遗传学”领域提供了一个崭新的研究方向

m6A研究已经成为当下研究热点，它让RNA修饰领域研究逐步深入和普及。

我们回顾一下目前m6A研究的机制进展：

图2：m6A的调控机制

图3：m6A的调控转录的降解和翻译机制

四篇文章同时聚焦PCIF1和m6Am，四项研究工作完全独立完成，发步时间仅在12天以内。竞争异常激烈。PCIF1和m6Am机制刚刚发现，可以展望未来将带来一大批的基础和应用研究，m6Am是否像m6A一样火呢？

研究亮点

首先我们从伊成器的研究可以看出，PCIF1是进化保守的m6Am甲基转移酶。四篇论文一致认可。

其次：日本科学家获取了PCIF1晶体结构

最后，就是m6Am修饰具有m7G cap依赖性

m6Am研究刚刚开始

四篇文章都聚焦了PCIF1与m6Am研究，虽然有一致的结论，但是也有很多争议！主要领域包括：

1. PCIF1调控m6Am与RNA聚合酶II关系

2. PCIF1调控m6Am与mRNA稳定性关系

3. m6Am修饰与mRNA翻译关系

4. 技术手段对结论的影响

5. 生信息学分析方法对结论的影响
   

应用型和延展性课题可以围绕PCIF1和m6Am全面展开，相信今后会有大量文章的报道。

赶时髦的科研人员可以赶紧行动起来，机不可失时不再来！