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引言 胃食管反流病（GERD）是消化系统常见疾病，在欧美国家的发病率为10%~20%，在我国为7%~8%。根据内镜下食管黏膜有无糜烂或破损可以分为非糜烂性反流病（NERD）和糜烂性反流病（ERD）1。 GERD发病机制及治疗选择 GERD是由多因素联合作用的动力性疾病，其发病机制包括(图1)食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）功能失调，食管对反流物廓清能力下降，胃排空延迟以及食管黏膜对胃酸的抵抗力异常，危险因素包括食管裂孔疝、胃排空障碍性疾病、贲门和食管手术后、肥胖、过度饮酒、吸烟、服用药物、心身疾病、便秘和家族史等。特异性症状为烧心和反流。反流性食管炎多发于食管下段，肉眼所见为食管下段充血、水肿、糜烂和溃疡，但也有肉眼无异常所见，而组织学证实有炎症者1。 图1 导致胃动力异常的原因 对于GERD，生活方式的改变是基础治疗，药物治疗适用于生活干预无效的GERD患者，主要针对攻击因子中最重要的胃酸，药物包括抗酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂（PPI）2,3。
临床研究发现，虽然GERD的发生与胃酸刺激直接相关，但仅有5%~28%经证实发现胃酸过多，GERD的症状不仅与患者对胃酸等攻击因子的敏感性有关，也与反流频度、持续时间及清除速度有关4,5，因此，由于抗反流机制障碍在GERD发病中的重要作用，恢复胃动力、增强LES收缩以及食管运动的促动力药物常被用于治疗GERD，包括甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利、西尼必利等药物。目前认为对于治疗轻度GERD促动力药物与H2受体阻滞剂具有相同的疗效，而在治疗重症GERD时促动力药物和抑酸药物联合治疗比单药治疗更有效6,7。 难治性GERD患者的治疗选择 我们将PPI持续治疗但仍有反酸症状的患者认为是难治性患者，一般定义为持续、每日两次服用PPI至少12周，但仍有典型症状者，研究发现有6%~30% GERD患者曾有治疗效果不佳，出现难治性状态。难治性GERD的发病与动力因素关系更为密切，而由PPI本身药代动力学及生物活性导致者微乎其微。因此在治疗GERD的过程中，促胃肠动力药可作为抑酸药物治疗辅助用药，尤其适用于伴有胃排空延迟，或抑酸药物治疗效果不佳的患者8,9。
胃肠促动力剂包括多巴胺受体拮抗剂、外周多巴胺受体拮抗剂、血清素5-HT受体激动剂等，可以直接或间接刺激胃肠道平滑肌收缩，促进胃排空，加速消化道传输，明显改善功能性消化不良及其他胃肠动力障碍性疾病的相关症状，从而有效提高患者生活质量10,11。有研究报道西尼必利可改善GERD患者和胃排空障碍患者的临床症状。 2005年一项真实世界多中心临床研究，纳入7320名GERD、FD、IBS患者，以西尼必利1mg，tid，治疗4周后评估其疗效和耐受性，研究发现以胃灼热、反流和咽喉疼痛为GERD患者的观察指标，治疗后各项症状均有明显改善，其中以胃灼热和反流最为明显，临床症状缓解率分别达到91.78%和91.74%。经西尼必利治疗后，重叠疾病患者症状亦显著改善（包括与IBS及FD的重叠症状），而安全性方面，仅2.9%（212例）的患者发生了不良反应，不良反应包括头痛、腹泻、恶心、嗜睡、头晕等，出现两例锥体外系症状患者，停药后症状消失12。 一项开放性研究，纳入35例GERD患者，餐前服用西尼必利1mg，tid，持续4周，应用PPI/H2RA作为抢救药物，评估西尼必利治疗GERD的疗效和安全性。结果证明，西尼必利显著降低GERD各症状（腹胀、上腹部疼痛、食欲缺乏、烧心、恶心、呕吐）评分（图2），抑酸药物服用数量逐渐减少（图3）13。  图2 西尼必利治疗GERD患者4周各症状评分的改变  图3 西尼必利治疗GERD患者4周抑酸药物服用数量的改变 结语 GERD的治疗目的在于控制症状、促进糜烂性食管炎愈合，预防并发症、防止复发及改善生活质量。基于多项临床研究，目前一般推荐促动力药物与PPI的联用可用于难治性GERD患者，夜间反酸和伴有胆汁反流者，以及与其他功能性胃肠道疾病有重叠表现者。但由于GERD发病机制复杂，其处理仍需考虑个体化的综合治疗，根据病情严重程度、可能病因及药物安全性等选择合适的药物。 专家点评  动力障碍在胃食管反流病（GERD）的发病机制中扮演重要角色，常见的动力障碍包括食管下括约肌压力下降，食管对反流物廓清能力下降，胃排空延迟等；因此促进食管及胃的蠕动在GERD的治疗中有一定作用。研究发现西尼必利可明显改善患者的烧心及反流症状。而难治性GERD患者中促动力药亦为治疗的有效补充，尤其是存在胃排空障碍的患者。 参考文献 1. Kudara N, Chiba T, Orii S, Suzuki K. Gastric emptying of patients with persistent reflux symptoms and erosive esophagitis under PPI therapy. Neurogastroenterol Motil. 2004; 16: 654. 2. Patrick L. Gastroesophageal reflux disease (GERD): a review of conventional and alternative treatments. Altern Med Rev. 2011;16(2): 116-133. 3. Maradey-Romero C, Fass R. New and future drug development for gastroesophageal reflux disease. J Neurogastroenterol Motil. 2014 , 20(1): 6-16. 4.Wang YK, Hsu WH, Wang SS, et al. Current Pharmacological Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology Research and Practice, 2013,1-12. 5. Mermelstein J, Mermelstein AC, Chait MM. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions. Clinical and Experimental Gastroenterology 2018；11：119-134. 6. Mermelstein J, Mermelstein AC, Chait MM. Proton pump inhibitors for the treatment of patients with erosive esophagitis and gastroesophageal reflux disease: current evidence and safety of dexlansoprazole. Clin Exp Gastroenterol. 2016; 9:163-172. 7. Scarpellini E, Ang D, Pauwels A, De Santis A, Vanuytsel T, Tack J. Management of refractory typical GERD symptoms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(5):281-294. 8. Ribolsi M, Emerenziani S, Petitti T, Addarii MC, Balestrieri P, Cicala M. Increased frequency and enhanced perception of reflux in nonerosive reflux disease patients non-responders to proton pump inhibitors. Dig Liver Dis. 2012; 44(7): 549-554. 9. Tavakkoli A, Sayed BA, Talley NJ, Moshiree B. Acid and non-acid reflux in patients refractory to proton pump inhibitor therapy: is gastroparesis a factor? World J Gastroenterol 2013; 19(37): 6193-6198. 10. Wang YK, Hsu WH, Wang S, et al. Current pharmacological management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Res Pract. ;2013:983653. 11. Ren LH, Chen WX, Qian LJ, et al. Addition of prokinetics to PPI therapy in gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2014; 20(9): 2412-2419. 12. Yamamoto JK, Martínez AL, Chávez Muñoz CI, et al. Eficacia y tolerabilidad de la cinitaprida en pacientes con reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional y síndrome de intestino irritable. Med Int Mex 2005; 21:3-10. 13.Rijhwani P, Agarwal C. M., Shoaib M, et al. Efficacy of Cinitapride Hydrogen Tartarate in GERD. Journal of Evidence Based Medicine and Healthcare; 2014; 1(8): 1073-1079. |
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