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免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）是癌症患者的一种治疗方法，旨在防止癌细胞抑制人体的天然免疫反应，使其对抗肿瘤发展。不幸的是，对于一些患者来说，它并不像其他患者那样有效。 目前获得FDA批准认可的免疫治疗标记物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以评估免疫治疗药物用药获益与否。那么，有了这两个预测免疫治疗效果标记物就够了吗？显然，远远不够。 2018年，免疫治疗疗效预测标志物的研究迎来了重磅突破。 一项在非小细胞肺癌中开展的的临床研究，使用FMI的伴随诊断产品FoundationOne CDx分析了患者的TMB。结果发现：在TMB≥10mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中，与铂类双联化疗相比，nivolumab加低剂量ipilimumab治疗明显延长了1年的无进展生存率（42.6% vs 13.2%），翻了3倍多；无进展生存期也显著延长（7.2月 vs 5.4月）。 这是在全球范围内首次在3期临床试验中证实：无论PD-L1表达水平如何，只要非小细胞肺癌患者的TMB≥10mut/Mb，联合免疫治疗都能够给他们带来无进展生存期显著获益。也是首个证实TMB可以作为免疫治疗效果预测伴随诊断方法的前瞻性临床研究。不过，对于TMB能否预测免疫检查点抑制剂治疗其他癌种的效果，甚至对于其他疗法，TMB有没有类似的预测效果，目前还不清楚。 近日，由纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的大牛科学家Luc G. T. Morris、Timothy A. Chan和David B. Solit主导的研究，分析了7033名癌症患者涉及10个癌种的数据，证实肿瘤突变负荷（TMB）高与接受免疫治疗患者更好的总体存活率相关。这也是迄今为止规模最大的TMB预测免疫治疗效果的研究。 这是科学家首次在多癌种中证实，TMB高的患者总体生存率也更高。他们同时还发现，用来预测癌症治疗效果的那个TMB值，在不同的癌种中其实是不一样。这也就意味着，可能不存在一个适用于所有癌种的TMB固定值。这项研究于当地时间1月14日发表在《自然·遗传学》杂志，论文题为“Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types”。 本研究分析了1,662名接受ICI治疗的晚期癌症患者和5,371名非ICI治疗患者的临床和基因组数据，这些患者均接受了针对性的二代测序（MSK-IMPACT），这是获得FDA批准的TMB检测工具。所有接受ICI治疗的1662名癌症患者都接受过至少一次免疫检查点抑制剂（atezolizumab，avelumab，durvalumab，ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，以及tremelimumab）的治疗，有些患者甚至接受的是两种免疫检查点抑制剂的联合治疗。中位随访时间为19个月。 研究发现，在所有患者中，较高的体细胞TMB与更好的总体存活率相关；在大多数癌症中，TMB越高的患者，对免疫检查点抑制的应答反应就越好。此外，不同癌种的TMB波动范围比较大，TMB的中位数也相差较大。因此，他们并没有采用“一刀切”的方式，直接定一个通用的TMB值。而是通过百分位数重新定义TMB。这样一来，每个癌种都有自己的特点。 不同百分位数的TMB与总体生存率之间的关系 在TMB的五分位数统计分析中，研究人员发现，除了脑胶质瘤之外，在其他的所有癌种中，TMB最高的20%的患者，与剩下的80%的患者相比，总体存活率都更高。 而且，每种癌症类型的前20％相关的TMB截止值之间差异显著。这个结果表明，我们口中常说的“TMB高”，对于不同的癌种而言，不太可能是一个固定的数值。这就意味着，在后续的研究中，我们需要根据癌种的不同，选定一个相对应的TMB值，用于预测患者能否从免疫治疗中获益。也就是说，不同的癌症类型，预测免疫治疗效果的TMB值是不同的。 对不同种类的癌症和不同的用药方案分类分析，不同癌种TMB取值差异较大 （依次分别是：全部样本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原发灶癌、结直肠癌、食管癌、神经胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌；联合治疗、CTLA4类、PD1/PD-L1类） 研究做到这里，基本已经确定了TMB与免疫治疗、患者存活率之间的关系。不过研究人员还想到一个问题：是不是TMB高的患者对任何疗法响应都非常好，而与免疫检查点抑制剂本身无关呢？ 为了解决这个问题，他们又分析了5371名没有接受免疫检查点抑制剂治疗患者的TMB与治疗效果之间的关系。遗憾的是，在其他疗法中，研究人员没有观察到TMB高与患者总生存率高相关。这也就意味着，TMB确实只是免疫治疗的有效标志物。 在Timothy A. Chan等看来，他们的这个研究确定了免疫肿瘤学中几个重要的问题。 第一，TMB可以预测多种癌种患者的总体存活率； 第二，TMB与免疫治疗临床获益的预测没办法精确量化； 第三，“TMB高”对应的那个值，在不同的癌种中不一样。 研究人员也指出，患者生存结果可能还受到从对照组转向试验组的受试者的影响。此外，免疫检查点抑制剂也更有可能阻止基因突变数量较多患者的肿瘤生长，即使其存活率没有表现出显著差异。不过Luc Morris也强调：“仅仅TMB本身并不能给你很高的信心来预测病人是否会对免疫疗法产生反应。它是预测免疫反应的一个生物标志物，但其他一些因素也很重要。我不建议把这篇论文中的数据应用到临床病人身上。” Chris Shibutani预测，最终临床可能会应用一系列特征以选择免疫治疗的受益群体，包括突变计数以及相关蛋白（例如肿瘤新生抗原）等信息。而这也意味着，我们还有很多长的要走。 参考文献： [1] Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104. DOI：10.1056/NEJMoa1801946 [2] https://www./articles/s41588-018-0312-8 [3] https:///news/2019-01-tumor-mutational-metric-response-checkpoint-inhibitor.html [4] Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types [5] Highly mutated cancers respond better to immune therapy [6] Researchers Uncover Major Clue In Predicting Response To Immunotherapy — END— 恒瑞源正微信平台 |
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