一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物技术领域，尤其是一种以植物中草药为原料制成的用于祛风解毒通络、益气养血扶正的药物制剂，用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及其他风湿免疫性疾病引起的关节肌肉疼痛、肿胀、活动受限等，尤其适用于运动医学；本发明还涉及此药物制剂的制备方法。
背景技术：
现代医学中的弥漫性结缔组织病如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性硬化症、系统性血管炎、干燥综合症、白塞氏病等均与中医的体脏痹症相吻合。中医认为痹症的病因病机主要以外感或内生的风、寒、湿、热、燥、淤等邪毒痹阻气血、脉络不通所致。临床因感邪性质不同及体质从化而有偏寒、偏热之证，但在病情活动期偏热或寒热夹杂为多。治疗当以祛风除湿，解毒通络为主法。随着现代医疗技术的提高，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎等免疫性疾病发病率呈上升趋势，且此类疾病需要长期服药，甚至终身服药，目前西医主要以激素免疫抑制剂治疗，副作用大，且加重患者的经济负担。雷公藤自1969年国内首次应用于治疗类风湿性关节炎以来，经历27年的大量临床与实验研究，证实有显著地特异性的抗炎和抑制为主的免疫调节作用以及类激素样作用。针对类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎/多发性肌炎、硬皮病等自身免疫性风湿病的主要药理环节，它兼有西药非留体类抗炎药、激素与免疫制剂的三重作用，故临床疗效显著，被视为中医药治疗自身免疫性疾病的一个“王牌”药物，二十多年来，先后有雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤双层片及滴丸、总萜片等多种剂型被广泛应用于临床。但是，雷公藤也具有明显的缺点在其治疗剂量范围内的毒副反应非常常见，给病人的身体健康带来了较大的不利影响。

发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，能够祛风解毒通络、益气养血扶正，用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及其他风湿免疫性疾病引起的关节肌肉疼痛、肿胀、活动受限等；为此，本发明同时提供此药物组合物的制备方法。为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤50 150，雷公藤50 150，淫羊藿50 150，秦艽50 150，鸡血藤100 200，丹参100 200，延胡索50 150，黄芪100 200，地黄100 200，白芍50 150，大黄50 150，黄芩50 150，甘草10 150。作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原 料为青风藤82 86，雷公藤82 86，淫羊藿82 86，秦艽82 86，鸡血藤160 175，丹参160 175，延胡索108 116，黄芪160 175，地黄160 175，白芍82 86，大黄54 58,黄岑54 58,甘草54 58。作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤84，雷公藤84，淫羊藿84，秦艽84，鸡血藤168，丹参168，延胡索112，黄芪168，地黄168，白芍84，大黄56，黄芩56，甘草56。作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤85，雷公藤85，淫羊藿82，秦艽86，鸡血藤170，丹参162，延胡索110，黄芪173，地黄174，白芍82，大黄54，黄芩58，甘草54。
上述治疗类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法按照上述配方称取各药效原料，通过粉碎、水提浓缩或二者结合的方式将各药效原料混匀，即得。作为上述制备方法的一种优选技术方案，其步骤包括A、按照上述配方称取各药效原料，其中秦艽、丹参、延胡索、黄芪、白芍、甘草、大黄、黄芩八味药粉碎成细粉；B、青风藤、雷公藤、地黄、鸡血藤、淫羊藿五味药加6 10倍量水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为I. IOg / ml I. 20g / ml的清膏；C、将步骤A所得细粉加入到步骤B的清膏中，混匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，即得。作为上述制备方法的一种优选技术方案，每IOOg步骤C所得粉末用炼蜜31g 39g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。作为上述制备方法的一种优选技术方案，步骤B中，青风藤、雷公藤、地黄、鸡血藤、淫羊藿五味药加8倍量水煎煮2 4次，共煎煮2小时 4小时，合并煎液后继续后续步骤。作为上述制备方法的一种优选技术方案，按照上述配方称取各药效原料，粉碎成细粉，过筛，每IOOg所得粉末用炼蜜31g 39g加水制成水蜜丸lOOOg，干燥，得成品。作为上述制备方法的一种优选技术方案，按照上述配方称取各药效原料，加7 9倍量的水煎煮2次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并煎液，滤过，浓缩成稠膏,加入蔗糖粉混匀制粒，干燥，得成品。采用上述技术方案所产生的有益效果在于本发明的功能主治祛风解毒通络、益气养血扶正，用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及其他风湿免疫性疾病引起的关节肌肉疼痛、肿胀、活动受限等。本发明的药物组合物是经过反复筛选，采用既有清热解毒、凉血通络的药物与雷公藤合用，具有协同治疗作用，又能益气养血、护肝益肾，以减轻雷公藤的毒副作用。方中青风藤搜风胜湿、舒筋除痹，雷公藤解毒通络、抗炎消肿共为君药；淫羊藿祛风除湿，秦艽祛风除痹，鸡血藤、丹参、延胡索活血通痹，加强主药疗效共为臣药；佐以黄芪、地黄、淫羊藿、白芍气血双补，阴阳兼顾以扶正，大黄清热泻下，黄芩清热燥湿以驱邪，并可兼制主药之偏性，甘草调和诸药。经临床引用验证本制剂无不良反应，毒性较小，安全可靠。以下试验例进一步说明了本发明的有益效果。其中所使用的本发明产品样品为下述实施例I制备的丸剂产品。人体试验时本发明的用法用量为口服，一次0. 5袋(4g)，一日2次；一个月为一疗程。试验例(I )、小鼠急性毒性试验
河北医科大学中医学院对本品的小鼠急性毒性试验做了研究，结果表明昆明品系小鼠20只，经口一日两次灌胃给药，给药量为24g/kg/日(相当于临床用量的120倍)时，连续观察一周，小鼠无死亡，未发现不良反应。根据《中药新药研究指南》(94 0198)第二章急性毒性试验结果评价标准，本品经口服急性毒性为基本无毒。试验例(2 )、小鼠药效试验河北医科大学中医学院中药药理研究室对本品的药效进行了试验研究，研究结果表明本发明的药物组合物(O. 7g/kg、l. 4g/kg、2. 8g/kg)可抑制交叉菜胶所致大鼠足肿胀，抑制大鼠棉球肉芽肿增生；本发明的药物组合物(O. 9g/kg、l. 8g/kg、3. 6g/kg)能明显抑制对二甲苯所致小鼠耳壳肿胀，提高小鼠热板法痛阈值，对O. 6%醋酸所致小鼠疼痛有明显的镇痛作用。试验例(3 )、大鼠长期毒性试验河北医科大学中医学院中药药理教研室对本品进行了大鼠长期毒性试验。结果表明口服悬浮液给药，给药剂量为6g/kg、3g/kg、l. 5g/kg (相当于临床用量的30倍、15倍、7. 5倍)，受试药物对SD大鼠灌胃给药90天长期试验表明，动物一般状况未见异常，各给药组的体重、血红细胞数、血红蛋白、血小板数、白细胞计数及分类、凝血时间等血液学指标及天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、尿素氮、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、肌酐、总胆固醇等血液生化指标，与空白对照组比较均无明显差异。各给药组动物的主要脏器重量系数与对照组比较，亦无明显差异。病理学检查未见异常。停药14天后，给药组动物的血液学指标、血液生化指标、主要脏器重量系数与对照组比较均无差异，病理学检查各组脏器亦未见异常。说明本品在试验条件下用药是基本安全的。提示本品在规定剂量下使用可能安全可靠。试验例(4 )、临床疗效观察本发明的药物组合物是石家庄平安医院经过多年研究，将清热解毒、凉血通络药与雷公藤合用，不仅具有补虚、化瘀、驱邪的治疗作用，而且有益气养血、护肝益肾的协同治疗作用，可减轻雷公藤的毒副作用。为了验证本发明的药物组合物治疗类风湿性关节炎的临床疗效性和安全性，河北省石家庄平安医院，采用随机对照的观察方法，与阳性对照药雷公藤多苷片进行临床对比观察，受试病例均为符合类风湿关节炎的诊断标准、中医辨证为湿热内蕴、气血亏虚、淤血阻络证者并签署知情同意书的病例。共计完成临床观察120例，均为2006年I月 2007年12月我院门诊及住院患者，遵照区组随机化原则分为本发明的药物组合物组(即为治疗组)和雷公藤多苷片组(即为对照组)，各60例。试验结果显示，治疗3个疗程后，治疗组缓显率为78. 3%，对照组缓显率为43. 33%，治疗组高于对照组，比较有显著差异(P < O. 05);两组患者中医症候临床疗效比较，治疗组总有效率为98. 33%，对照组总有效率为95. 00%,治疗组高于对照组，比较有显著差异(P < O. 05)。可见本发明的药物组合物能较好的缓解类风湿性关节炎患者的临床症状，明显改善类风湿性关节炎患者的关节疼痛、肿胀程度。应用本发明的药物组合物治疗类风湿性关节炎疗效显著。
具体实施例方式以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。、
本发明药物组合物的服用方法为口服，一次半袋至一袋，每袋装Sg，一日2次，早晚各一次；孕妇、肝功能损害、肾功能不全者禁用，忌酒、浓茶，定期检查血常规、肝肾功能。下述实施例中涉及到“粗粉”、“细粉”、“最细粉”等概念，其具体含义如下①粉末分等最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；
中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末；②药筛分等
筛号筛孔内径(平均值)目号
一号筛2000ym±70m10 目
二号筛 850 μπι±29μιη24 目
三号筛355μιη±13μπι50 目
四号筛250μιη±9·9μπι65 目
五号筛180μπι±7. 6μπι80 目
六号筛150 Um士6.6 Um100 目
七号筛125μιπ±5·8μιπ120 目
八号筛90μηι±4·6μηι150 目
九号筛')μιη±4·1μιπ200 目实施例I—种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤84，雷公藤84，淫羊藿84，秦艽84，鸡血藤168，丹参168，延胡索112，黄芪168，地黄168，白芍84，大黄56，黄芩56，甘草56。其制备步骤包括Α、按照上述配方称取各药效原料，其中秦艽、丹参、延胡索、黄芪、白芍、甘草、大黄、黄芩八味药粉碎成细粉；B、青风藤、雷公藤、地黄、鸡血藤、淫羊藿五味药加8倍量水煎煮三次，每次I小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. IOg / ml I. 20g / ml (50°C 60°C )的清膏；C、将步骤A所得细粉加入到步骤B的清膏中，混匀，干燥，粉碎成细粉，过筛；D、每IOOg步骤C所得粉末用炼蜜31g 39g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成
品O实施例2一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤85，雷公藤85，淫羊藿82，秦艽86，鸡血藤170，丹参162，延胡索110，黄芪173，地黄174，白芍82，大黄54，黄芩58，甘草54。其制备方法为按照上述配方称取各药效原料，粉碎成细粉，过筛，每IOOg所得粉末用炼蜜31g 39g加水制成水蜜丸lOOOg，干燥，得成品。
实施例3本实施例的药物组合物配方与实施例I相同。其制备方法为按照上述配方称取各药效原料，加8倍量的水煎煮2次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并煎 液，滤过，浓缩成稠膏，加入蔗糖粉(蔗糖粉的用量为使得每15g生药材制得IOg产品颗粒)混匀制粒，干燥，得成品。另外，本发明上述实施例制备的干膏、稠膏或粉末混合物可以加入蜂蜜或其他药学上可接受的赋形剂，制成丸剂或其他临床上可接受的颗粒剂、滴丸剂、片剂、胶囊剂、混悬齐U、口服液体制剂等。上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。
权利要求
1.ー种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤50 150，雷公藤50 150，淫羊藿50 150，秦艽50 150，鸡血藤100 200，丹參100 200，延胡索50 150，黄芪100 200，地黄100 200，白芍50 150，大黄50 150，黄芩50 150，甘草10 150。
2.根据权利要求I所述的治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风 藤82 86，雷公藤82 86，淫羊藿82 86，秦艽82 86，鸡血藤160 175，丹參160 175，延胡索108 116，黄芪160 175，地黄160 175，白芍82 86，大黄54 58，黄芩54 58，甘草54 58。
3.根据权利要求2所述的治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤84，雷公藤84，淫羊藿84，秦艽84，鸡血藤168，丹參168，延胡索112，黄芪168，地黄168，白芍84，大黄56，黄芩56，甘草56。
4.根据权利要求2所述的治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤85，雷公藤85，淫羊藿82，秦艽86，鸡血藤170，丹參162，延胡索110，黄苗173，地黄174，白芍82，大黄54，黄芩58，甘草54。
5.上述治疗类风湿性关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按照上述配方称取各药效原料，通过粉碎、水提浓缩或二者结合的方式将各药效原料混匀，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征步骤包括 A、按照上述配方称取各药效原料，其中秦艽、丹參、延胡索、黄芪、白芍、甘草、大黄、黄芩八味药粉碎成细粉； B、青风藤、雷公藤、地黄、鸡血藤、淫羊藿五味药加6 10倍量水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为I. IOg / ml I. 20g / ml的清膏； C、将步骤A所得细粉加入到步骤B的清膏中，混匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于每IOOg步骤C所得粉末用炼蜜31g 39g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤B中，青风藤、雷公藤、地黄、鸡 血藤、淫羊藿五味药加8倍量水煎煮2 4次，共煎煮2小时 4小时，合并煎液后继续后续步骤。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于按照上述配方称取各药效原料，粉碎成细粉，过筛，每IOOg所得粉末用炼蜜31g 39g加水制成水蜜丸lOOOg，干燥，得成品。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于按照上述配方称取各药效原料，カロ7 9倍量的水煎煮2次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并煎液，滤过，浓缩成稠膏，カロ入蔗糖粉混匀制粒，干燥，得成品。
全文摘要
本发明公开了一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为青风藤50～150，雷公藤50～150，淫羊藿50～150，秦艽50～150，鸡血藤100～200，丹参100～200，延胡索50～150，黄芪100～200，地黄100～200，白芍50～150，大黄50～150，黄芩50～150，甘草10～150。其制备方法为按照上述配方称取各药效原料，通过粉碎、水提浓缩或二者结合的方式将各药效原料混匀，即得。本发明的药物组合物能够祛风解毒通络、益气养血扶正，用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及其他风湿免疫性疾病引起的关节肌肉疼痛、肿胀、活动受限等。
文档编号A61K36/804GK102657736SQ20121016934
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月28日 优先权日2012年5月28日
发明者李静涵, 王小军, 陶君, 韩聚方, 黄怀鹏 申请人:石家庄平安医院有限公司