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复发/难治多发性骨髓瘤（R/RMM）是多发性骨髓瘤（MM）治疗上的挑战之一，venetoclax是一款选择性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，通过抑制BCL-2蛋白，可使癌细胞重新进行细胞凋亡过程。截至目前，venetoclax（Ven）是首个经美国FDA批准的针对BCL-2蛋白的药物。近期Blood杂志公布了venetoclax新联合疗法在R/RMM治疗中的Ⅱ期临床研究结果。 研究背景 Venetoclax是一种靶向BCL-2的口服抑制剂，研究已证实venetoclax单药和联合蛋白酶体抑制剂(PI)硼佐替米在R/RMM治疗中的疗效。本文报道了venetoclax联合二代PI卡非佐米(K)和地塞米松(VenKd方案)治疗R/RMM患者初步的安全性和有效性数据。 方法 在这项剂量探索的Ⅱ期研究中(NCT02899052)，先前未接受卡非佐米（K）治疗的R/RMM患者在4个剂量探索和1个剂量扩展队列中接受VenKd方案（28天为1周期）：Ven 400 mg/d＋K 27 mg/m2（第1、2、8、9、15、16天）＋地塞米松40 mg/d（第1、8、15、22天）（队列1）；Ven 800 mg/d＋K 27 mg/m2（第1、2、8、9、15、16天）＋地塞米松40 mg/d（第1、8、15、22天）（队列2）；Ven 800 mg/d＋K 70 mg/m2（第1、8、15天），地塞米松40 mg/天（第1、8、15、22天）(队列3/扩展队列)；Ven 800 mg/d＋K 56 mg/m2（第1、2、8、9、15、16天）＋地塞米松40 mg/d（第1、2、8、9、15、16、22、23天）（队列4）。治疗至疾病进展（PD）或不能耐受的毒性。 结果 截至2018年6月11日，共有42例患者入组。患者中位年龄为66.5岁(37~79岁)，63％的患者ISS分期为Ⅱ/Ⅲ期，8例患者(19％)有t(11;14)。患者中位治疗次数为2次(范围:1~3次)，93％患者接受过PI治疗(50％为难治性)，62％患者接受免疫调节治疗，33％患者接受双重治疗后耐药。数据截止时，29例患者仍存活，并完成≥2个周期治疗，13例患者停药，主要原因是PD(n=4)、死亡(n=3)、医生决定(n=2)、同意退组(n =2)、缺乏疗效(n=1)和不良事件(n=1)。所有患者至少经历过1次不良事件，并且>10％经历了3/4级不良事件，包括淋巴细胞减少(26％)、中性粒细胞减少(14％)和高血压(12％)。13例患者至少经历过1次严重不良事件。 选择Ven 800 mg/d＋K 70 mg/m2进行扩展，最大耐受剂量未达到。比较venetoclax在第1周期第15天时平均最大血浆浓度(Cmax)(变异系数％)和24小时血浆浓度-时间曲线下面积(AUC24)：在400 mg venetoclax(n=4)组，分别为2.7(57) mg/ml和33.1(54)mg·h/ml；在800 mg venetoclax (n=13)剂量递增组中，分别为2.42(53)mg/ml和38.7(51)mg·h/ml。总反应率(ORR)为78％，非常好的部分反应(VGPR)或更好的反应率为56％(表1)。从第一次剂量到数据截断或停药的中位时间为5.7个月(范围：0.9~16.3月)，首次应答的中位时间为1.9个月(95％ CI：0.9~9.2)。表1中报告了所有亚组的ORR。 表1 ORR亚组分析结果 讨论 该研究显示，VenKd联合方案似乎是可以耐受的，未发生新的安全性事件或venetoclax药代动力学的变化。VenKd在R/RMM患者中显示出良好的初步疗效。所有高危亚组和总体患者人群的反应率相当，t(11;14)亚组反应率最高。总体而言，这些研究结果表明VenKd是治疗R/RMM安全有效的方案，并支持VenKd的继续研究。 Costa L J,Stadtmauer E A,Morgan G,et al. Phase 2 study of venetoclax plus carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma.Blood,2018;132:303. http://www./content/132/Suppl_1/303?sso-checked=true |
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