临床试验||放疗抗雄激素治疗能改善前列腺癌患者生存率

生物_医药_科研 2019-01-24

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文献背景：
xi前列腺癌是中老年男性常见的恶性肿瘤之一，其在欧美国家人群中的发病率较高。前列腺癌局限性病变首选根治性前列腺切除术(radical prostatectomy，RP）约2／3的患者术后能够获得治愈，但高达1／3的患者于10年内复发。术后复发的原因包括：①手术部位残留亚临床病灶，随后出现前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)水平升高；②局部复发；③前列腺切除时存在的隐匿性转移灶；④伴有不利病理因素：如切缘阳性、精囊受侵、前列腺外受侵及较高Gleason评分患者。目前术后伴或者不伴复发因素的患者接受的治疗主要有辅助性放疗、挽救性放疗等。其中挽救性放疗（Salvage radiation therapy）定义为：对前列腺瘤床、可能的周围组织(包括淋巴结)、术后存在PSA复发但无远处转移证据的患者实施的放疗。

本文介绍一篇《新英格兰》杂志2017年发表的一项双盲、安慰剂对照临床试验文章，试验结果显示挽救性放射治疗加用24个月的抗雄激素治疗能显著改善长期生存率、降低前列腺癌转移率和死亡率。

Ⅰ.文献摘要

① Background

Salvage radiation therapy is often necessary in men who have undergone radical prostatectomy and have evidence of prostate-cancer recurrence signaled by a persistently or recurrently elevated prostate-specific antigen (PSA) level. Whether antiandrogen therapy with radiation therapy will further improve cancer control and prolong overall survival is unknown.

前列腺癌患者接受前列腺根治手术后通常会接受挽救性放射治疗，从而减少癌症复发。但是放射治疗联合抗雄激素治疗是否能改善有效率和延长癌症患者生存时间尚不清楚。

②Method

In a double-blind, placebo-controlled trial conducted from 1998 through 2003, we assigned 760 eligible patients who had undergone prostatectomy with a lymphadenectomy and had disease, as assessed on pathological testing, with a tumor stage of T2 (confined to the prostate but with a positive surgical margin) or T3 (with histologic extension beyond the prostatic capsule), no nodal involvement, and a detectable PSA level of 0.2 to 4.0 ng per milliliter to undergo radiation therapy and receive either antiandrogen therapy (24 months of bicalutamide at a dose of 150 mg daily) or daily placebo tablets during and after radiation therapy. The primary end point was the rate of overall survival.

试验设计方案为双盲、安慰剂对照临床试验，研究者在1998年-2003年期间，纳入760名病理确诊、接受了前列腺切除伴淋巴结切除的前列腺癌患者。分入比卡鲁胺组（每天口服比卡鲁胺150mg，服用24个月）和安慰剂组。所有患者接受6.5周放射治疗。研究终点是总生存率（Overall Survival，OS）。

③Reslts

The median follow-up among the surviving patients was 13 years. The actuarial rate of overall survival at 12 years was 76.3% in the bicalutamide group, as compared with 71.3% in the placebo group (hazard ratio for death, 0.77; 95% confidence interval, 0.59 to 0.99; P=0.04). The 12-year incidence of death from prostate cancer, as assessed by means of central review, was 5.8% in the bicalutamide group, as compared with 13.4% in the placebo group (P<0.001). the="" cumulative="" incidence="" of="" metastatic="" prostate="" cancer="" at="" 12="" years="" was="" 14.5%="" in="" the="" bicalutamide="" group,="" as="" compared="" with="" 23.0%="" in="" the="" placebo="" group="" (p="0.005)." the="" incidence="" of="" late="" adverse="" events="" associated="" with="" radiation="" therapy="" was="" similar="" in="" the="" two="" groups.="" gynecomastia="" was="" recorded="" in="" 69.7%="" of="" the="" patients="" in="" the="" bicalutamide="" group,="" as="" compared="" with="" 10.9%="" of="" those="" in="" the="" placebo="" group=""><>

生存患者的中位随访时间为13年。治疗12年后的生存率为比卡鲁胺组76.3%、安慰剂组71.3%。12年中由于前列腺癌死亡的百分比为比卡鲁胺组5.8%、安慰剂组13.4%。12年中转移性前列腺癌的累计发生率为比卡鲁胺组14.5%、安慰剂组23.0%。与放疗相关的晚期不良事件发生率两组无区别。男性乳腺发育症发生率为比卡鲁胺组69.7%、安慰剂组10.9%。

④ Conclusions

The addition of 24 months of antiandrogen therapy with daily bicalutamide to salvage
radiation therapy resulted in significantly higher rates of long-term overall survival
and lower incidences of metastatic prostate cancer and death from prostate cancer
than radiation therapy plus placebo. (Funded by the National Cancer Institute and
AstraZeneca; RTOG 9601 ClinicalTrials.gov number, NCT00002874.).

研究者认为挽救性放射治疗加用24个月的抗雄激素治疗能显著改善长期生存率、降低前列腺癌转移率和死亡率。

Ⅱ.文章Methods部分

包括六个方面的介绍：

① Patients

研究对象的纳入排除标准；

②Trial Design

试验的开展单位，PI，药物安慰剂提供商；统计分析计划；伦理审批；患者招募；知情同意书；不良反应和试验终止说明；试验设计方案；随机化方法；盲法；试验药物剂量操作规范；

③Treatment

具体试验实施步骤细则；

④Assessments

药物疗效评估方法；

⑤End Points

研究终点定义；次要研究终点；研究结局变量的解释说明；

⑥Statistical Analysis

统计指标的解释；中期分析；亚组分析；统计分析方法；等；

Ⅲ.患者的登记、随机化和随访

从1998年3月到2003年3月，共有840名患者接受随机化）。

共有79名患者不合格（1未签署同意书），1人撤回同意，留下760名合格患者随机化分组后，比卡鲁胺组384人，安慰剂组376例。

Ⅳ 结果Results

①Characteristics of the Patients

两组在人口学和肿瘤相关特征方面均保持良好平衡（表1）。
患者的年龄中位数为65岁，PSA中位数每毫升0.6 ng
患者中位随访时间为13年。
手术和首次可检测的PSA水平的中位数间隔为1.4年，手术和试诊的中位间隔为2.1年。

②Adherence

两组的依从率分别为67.2%和68.6%；

③End Points

治疗12年后的总生存率（OS）对比分析：由生存曲线图A可见，两组生存曲线有差距，比卡鲁胺组在安慰剂组上方，说明其生存率比安慰剂组高。由下表对比结果可见比卡鲁胺组76.3%、安慰剂组71.3%，HR=0.77,P=0.04,两组有统计学差异。
12年中由于前列腺癌死亡的百分比对比分析：由图C可见，比卡鲁胺组5.8%、安慰剂组13.4%，P<>
12年中转移性前列腺癌的累计发生率为比卡鲁胺组14.5%、安慰剂组23.0%。
与放疗相关的晚期不良事件发生率两组无区别。
男性乳腺发育症发生率为比卡鲁胺组69.7%、安慰剂组10.9%。

Ⅴ讨论和总结

In conclusion, the addition of an antiandrogen agent to salvage radiation therapy resulted in higher rates of overall, disease-specific, and metastasis-free survival than radiation therapy plus placebo among patients who were treated for biochemical (PSA) recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. The higher rate of overall survival with antiandrogen therapy than with placebo became evident in the second decade after therapy.

研究者认为挽救性放射治疗加用24个月的抗雄激素治疗能显著改善长期生存率、降低前列腺癌转移率和死亡率。

Ⅵ本研究公开的试验方案和统计分析计划（protocol and the statistical analysis plan ）

②protocol包括的内容

Eligibility Check(资格审查)
1.Introduction（研究背景引言）
2.Objectives（研究目标）
3.Patient Selection（患者筛查）
4.Pretreatment Evaluations（预处理评估）
5.Registration Procedures（试验注册）
6.Radiation Therapy（放射治疗）
7.Drug Therapy（药物疗法）
8.Surgery（手术）
9.Other Therapy（其他）
10.Pathology（病理学）
11.Patient Assessments（患者评估）
12.Data Collection（数据采集）
13.Statistical Considerations（统计学考虑）