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近期，美国领先的医药CRO服务商—Charles River Laboratories, Inc.的众多专家就2019年药物研发趋势展开热烈的讨论，提出了他们认为将在今年推动新疗法发展的研究领域或方法，PharmaExce独家报道了讨论内容，小编在此对原文进行编译整理，与业内同行共享。 在CADD中使用GPU图形计算和物理学算法 —David Clark，博士， CADD研究负责人博士 计算机辅助药物设计（CADD）的终极目标是准确预测药物分子对其蛋白质靶标的结合亲和力。如果得以实现，哪怕只是预测相对而非绝对的结合亲和力，其对药物设计的影响也是惊人的，因为它将使科学家能够迅速的定位需要合成的化合物，同时排除那些不需要合成的不理想的化合物。近年来，得益于以高端图形卡（GPU，通常用于电脑游戏）为基础的大量计算资源应用于蛋白质—配体复合物模拟，这一目标的实现取得了一定的进展，科学家们可以更好地评估结合亲和力，只不过仅限于某些情况。据说，这一技术已在某些情况下取得了成功，但还不能推而广之，也不能事先就分辨出那些情况可行，那些不可行。然而，CADD目前还处于相对较早的阶段，随着经验的不断积累和核心方法学的不断发展，这项技术的成功率将会逐渐提高。
服务于肿瘤研究的儿童癌症PDX（人源肿瘤异种移植模型）平台研发 —Julia Schueler, 博士, 研究主任, 肿瘤学
癌症仍然是儿童疾病相关死亡的首要原因。大多数情况下，治愈性治疗方案极为匮乏。而由于缺少可用模型，筛选能与肿瘤构成因子相匹配，有潜力成为治疗药物的临床前药物测试时常难以开展。欧洲和美国的在过去几个月内在这一领域建立起了PPP（公私合作伙伴关系），以着手解决模型缺乏的问题，并为儿童癌症的药物研发创建稳健可靠的平台。如果这一基于PDX（病人源性肿瘤异种移植物）模型，并由高风险儿童恶性肿瘤的独特分子表征联合完整的标准化治疗数据共同确证的平台得以构建成功，将会显著促进研发出更加精确有效的药物。
利用流式细胞术探究免疫疗法的抗癌机制 —Christoph Eberle，MICR，博士，首席科学家，肿瘤学
自荧光检测仪器问世以来，流式细胞分析技术发展了近五十年，并得到了广泛地应用。现今，随着我们对解免疫系统在不可治愈性疾病中的作用了解更深，流式细胞术再次流行起来，包括癌症免疫疗法领域和中枢神经系统疾病（CNS），如阿尔兹海默症和帕金森综合征。当前，借助流式细胞技术分析肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）表型已是肿瘤领域动物模型的常见解读方法。而该技术所模拟的微环境还可以用来研究评估免疫细胞在不同剂量和疗程的给药方案下是否以及如何改变；其频率，组成，分布和功能方面可测量的变化将有助于确定潜在疗法的效果。总而言之，这些信息所包含的预后和预测价值将贯穿整个药物研发过程。 采用鞘内给药以规避BBB（血脑屏障） —Ria Falvo，首席研究科学家，毒理学监测
目前，持续增长的中枢神经系统（CNS）疾病治疗和绕过血脑屏障鞘内给药需求已成为热门话题。然而，直到上个世纪末，血脑屏障（BBB）还被认为是一种被动的，非渗透性屏障，以保护大脑不受血液流动的影响。不过，多年来的革命性成果已经证实BBB是一种活性的，选择性渗透通道，用于那些能够进入BBB膜内运输系统的蛋白质、细胞和底物在血液和大脑之间的运输。基于这些机体内物质运输的新理论，鞘内给药因而可以绕过BBB将药物输送到中枢神经系统，这就为CNS药物的研发提供了一些独特的机会。在各种医疗措施的协助下，它可以把基因工程载体运输到中枢神经系统中，以表达能调节基因表达的靶向蛋白质或寡核苷酸，从而满足神经退行性疾病和罕见疾病的治疗需求。通过这样的给药方式，人们就有可能克服静脉给药无法跨越BBB以提供足够药物浓度水平的挑战。随着治疗患者和遗传疾病（包括影响儿童青少年人群的罕见病）的需求日益增加，鞘内给药应用的前景也越来越广阔。
中枢神经系统疾病的免疫表型研究 —Tuulia Huhtala, 博士, 生物标记和分子成像部门主管，CNS研发
由于免疫表型分析不仅可以揭示炎症过程，还可以揭示免疫细胞亚群的活化状态，它因此可以指导体免疫调节疗法的个体化选择。在CNS动物模型中，它有助于深入理解外周和驻留细胞的动态变化。而了解疾病进展期间CNS内和边缘的先天性和适应性免疫细胞状态可用于监测生物标志物表达情况，以及可能与治疗相关药效学变化。
噬菌体疗法研究应用于治疗耐药菌感染 —Rana Samadfam，博士，DABT，MSc，科学主任，体内药理学
随着多重耐药菌感染形势持续恶化，噬菌体疗法有可能帮助我们重回战斗，击败超级细菌。20世纪50年代，抗生素初问世，许多人因而乐观的认为感染带来的威胁即将终结。不幸的是，由抗生素的过度使用和滥用所造就的耐抗生素基因现已广泛地扩散在微生物中，抗生素的效果被严重削弱。那么，在多重耐药超级细菌感染时代，噬菌体疗法能否成为我们一直寻找的抗生素的有效替代品？噬菌体疗法依赖于利用天然存在的噬菌体感染和溶解感染部位的细菌。虽然当前有几项相关临床试验正在进行，目前市场上还只有一种经FDA批准的噬菌体疗法产品，可用于杀死传染性极强的食源性病原体。但是通过CRISPR-Cas9这样的工具，我们现在可以了解噬菌体及其宿主细菌，这样就打开了使用噬菌体治疗针对性疾病的大门。以其人之道还治其人之身，让打败超级细菌！
寻找新的天然抗生素 —Charlotte Cumper，感染实验室科学家，早期研发
随着普通抗生素治疗无效成为全球性危机，越来越多地研究开始寻求新方法——例如，噬菌体疗法或将现有抗生素与能使耐药机制失活的药物相结合。今年早些时候，科学家宣布发现了一类新的抗生素：odilorhabdins（ODLs），它们由在线虫中发现的共生细菌产生，靶向于细菌核糖体，目前已证明对碳青霉烯类耐受的肠杆菌有效。另一个新兴研究领域是宿主导向治疗，其涉及调节多种宿主因子，如增强免疫系统或靶向可能与免疫病理有关的路径。该领域已经在结核病（世界头号传染性杀手）耐药的治疗中显示出了特别的前景，并且相关研究看起来将继续扩大。
编译：王二 原文地址：http://www./top-7-drug-discovery-trends-watch-2019
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