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编译：微科盟小木，编辑：微科盟居居、江舜尧。 微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。 重要性：肠道微生物组是驻留在肠道内的各种共生细菌和其他微生物的集合，曾被认为仅具有主要以消化功能为中心的作用。然而，测序技术的最新进展阐明了肠道微生物组在癌症发展和治疗反应疗效中的复杂作用，需要从临床转化的角度进行全面研究。 观察结果：本综述旨在强调目前对肠道微生物组与免疫治疗、化疗、放疗、癌症手术等治疗反应之间关系的理解，同时也阐述了与微生物组可能的协同策略，以应对一些最具挑战性的肿瘤。还提供了有关靶向微生物群的当代方法的见解，以及当前从实验室到临床的研究进展。 论文ID 原名：The Potential of the Gut Microbiome to Reshape the Cancer Therapy Paradigm: A Review 译名：肠道微生物组重塑癌症治疗范式的潜力 期刊：JAMA Oncology IF：33.006 发表时间：2022.4 通讯作者：Khalid Shah 通讯作者单位：美国哈佛医学院 综述目录 1 前言 2 肠道微生物群失调与癌症发展 2.1新兴角色:肠道微生物群和免疫疗法 2.2肠道微生物群和化疗 2.3肠道微生物群和其他常规癌症治疗引起的毒性效应 3 临床试验中的癌症微生物组 4 展望 主要内容 人类微生物群是细菌、古菌、真菌和病毒的大集合，它们在个体之间表现出巨大的种群内变异。长期以来，人们认为肠道微生物群的作用主要局限于帮助食物消化和营养获取。然而，随着新的分子技术的出现(如16S核糖体RNA[rRNA]测序、DNA测序和宏基因组学)和无菌小鼠的使用，肠道微生物群在系统稳态中的更大作用得以揭示。首先，微生物组通过神经递质、短链脂肪酸(SCFAs)、氨基酸和次级胆汁酸的产生或转化，对循环营养物质和代谢物水平的平衡做出了重大贡献，这些物质可以被宿主吸收或重吸收，然后进入循环。此外，微生物群在免疫系统的训练和发展中起着重要的作用。例如，某些共生细菌能够诱导不同的免疫细胞群极化并发挥促炎或抗炎作用，其中一些最终导致免疫抑制。因此，越来越需要将微生物群在癌症发展、诊断和治疗中的重要性与背景联系起来。 当肠道中细菌的微妙平衡被破坏时，就会导致微生物群的多样性降低、稳定性降低且通常更具致病性，从而通过对宿主代谢或宿主免疫反应和功能产生负面影响而导致各种疾病病理。值得注意的是，肠道微生物群失调越来越多地与肿瘤的发生相关(图1)。虽然相关研究占目前癌症微生物组研究的很大一部分，但致病作用已通过来自幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的新证据得到强有力支持。幽门螺杆菌感染与随后诱发的胃炎的发展密切相关，被认为是癌症的前兆。在胃上皮细胞中，幽门螺杆菌诱导肿瘤抑制蛋白p53降解，进而导致胃癌的形成。此外，来自幽门螺杆菌的CagA蛋白与上皮E-钙粘蛋白相互作用，促进细胞增殖，增加致癌细胞转化的可能性。值得注意的是，幽门螺杆菌最近被列为I类致癌物。 幽门螺杆菌，现在已知几种其他几种细菌发挥致癌作用。细菌病原体释放的毒素，如来自大肠杆菌的大肠杆菌毒素和细胞致死膨胀毒素，具有DNA酶活性，有助于基因组不稳定性，最终可能导致肿瘤的形成和进展。另外，致病菌如福氏志贺菌(Shigella flexneri)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)分别通过宿主DNA损伤反应干扰或通过精胺氧化酶活性产生氧化应激，导致DNA损伤和基因组变异的积累。此外，某些物种甚至可以通过抑制宿主的抗肿瘤免疫反应来协助癌症的发生；在具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)的案例中，宿主自然杀伤(NK)细胞通过细菌毒力因子Fap2受到抑制，Fap2抑制了NK细胞攻击肿瘤细胞的能力。
以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)为靶点，使用免疫检查点阻断(ICB)疗法治疗各种癌症已取得了相当大的进展。然而，尽管前景看好，但这些新的ICB策略在个体间有相当大的差异，而且对肿瘤治疗的效果在不同肿瘤类型之间并不一致。因此，迫切需要一种预测反应的生物标志物，并更好地理解为什么存在这种异质性，以提高治疗效果和扩大反应人群。 有趣的是，一些研究已经注意到ICB治疗反应者和无反应者的粪便样本中微生物多样性和组成的重要差异，这表明临床反应的差异可能归因于肠道微生物群。例如，一项临床研究指出，给药粪杆菌(Faecalibacterium)与无进展生存率显著正相关；粪杆菌丰度较高的患者肿瘤床中细胞毒性CD8 T细胞浸润程度较高，以及其他先前存在的抗肿瘤免疫反应。虽然相关性和因果关系的分离尚不清楚，但ICB治疗在无菌和抗生素治疗小鼠中的成功率明显较低，这削弱了PD-1阻断治疗的疗效和上皮性癌患者的总体生存时间。此外，已发现用某些细菌类群操纵无菌小鼠和移植反应者的粪便材料可增强对ICB的治疗反应。 虽然进展缓慢，但新的研究正在出现，这些研究通过实验证明微生物组调节在减弱ICB治疗中的疗效(图2)。已知某些活细菌物种或益生菌在癌症治疗中发挥关键作用，包括影响抗炎细胞因子水平、检测和降解潜在致癌物、激活吞噬细胞以消除早期癌细胞，以及产生影响细胞死亡和增殖的SCFAs。特别是双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳杆菌(Lactobacillus)，它们与降低癌症发病率有关，而且由于它们在免疫调节中的已知作用，也被认为能带来其他健康益处。一项在无菌小鼠中进行的研究发现，多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和脆弱拟杆菌通过提高IL-12依赖性Th1免疫反应来增强CTLA-4阻断治疗的疗效。双歧杆菌给药也被证明通过刺激细胞毒性CD8 T细胞、诱导树突状细胞成熟、招募其他免疫细胞和激活I型干扰素(IFN)信号传导，从而发挥抗肿瘤作用。最后，实验发现，口服给药鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GG可增强PD-1免疫疗法的抗肿瘤活性，还可通过诱导树突状细胞产生I型IFN，并使肠道成分转变为富含鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus murinus)和单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)，这2种众所周知的菌种可增加肿瘤浸润性树突状细胞和T细胞。重要的是，该研究还从机制上描述了鼠李糖乳杆菌GG如何通过模拟cGAS/STING/TBK1/IFN-regulatory-factor-7依赖性信号通路触发树突状细胞中IFN生成。 通过抗生素药物和噬菌体靶向肠道种群也引起了免疫疗法的额外关注。例如，万古霉素可以通过减少有害的革兰氏阳性细菌而增强CTLA-4阻断治疗的疗效，同时不影响革兰氏阴性菌伯克霍尔德氏菌(Burkholderiales)和拟杆菌(Bacteroidales)。然而，由于对相似类型的细菌菌株的靶向不精确，在某些情况下，抗生素药物通过减少细菌多样性可能弊大于利。例如，一项研究发现，联合使用抗生素和免疫疗法会导致癌症患者的无进展生存期和总生存期缩短。因此，可以设计噬菌体来代替抗生素，专门针对有害的病原菌。例如，一项研究确定了生物无机杂合噬菌体对肿瘤微环境的抗结直肠癌修饰，该噬菌体靶向并杀死具核梭杆菌，已知其可增加肿瘤微环境中的免疫抑制性骨髓源性抑制细胞。具核梭杆菌结合M13噬菌体与银纳米颗粒的组合具有卓越的抗菌特性，当与检查点抑制剂或化学疗法联合使用时，可显著减少小鼠模型中骨髓源性抑制细胞并显著延长总体生存时间。
至关重要的是，要考虑癌症治疗如何相互影响微生物组，导致一系列并发症；因此，了解治疗时微生物组的组成对于预测和寻找治疗后并发症的对策具有重要意义。最早支持肠道微生物群对癌症治疗反应和毒性影响的证据之一是用于血液癌症的异基因造血干细胞移植(HSCT)。临床研究表明，与微生物多样性较高的患者相比，HSCT期间和之后的生态失调和微生物多样性丧失与总生存期缩短和移植相关死亡率较高相关。对HSCT反应者和幸存者的进一步临床研究将较高丰度的Blautia与提高生存率联系起来，而较高丰度的粘液真杆菌(Eubacterium limosum)与降低复发风险联系起来。进一步发现，Blautia与移植物抗宿主病致死率降低有关，这是HSCT的一种严重不良反应，其特征是微生物多样性的丧失，特别是促进健康的专性厌氧菌的丧失(如乳杆菌和Blautia)，并因艰难梭菌(Clostridioides difficile)等致病菌株的定植而加剧。重要的是，来自健康供体的粪便微生物群移植(FMT)可能是补偿与细菌多样性丧失和致病菌增加相关的不利影响的有效方法。事实上，在一项异基因HSCT受体移植后并发症的临床试验中，来自健康供体的FMT恢复了微生物多样性，显著降低了腹泻频率和腹泻量，完全缓解了腹痛综合征，并根除了包括艰难梭菌感染在内的致病杂质。然而，必须指出的是，FMT治疗非消化系统癌症的研究仍处于起步阶段，并且在用于FMT的健康供体中，微生物多样性存在巨大的异质性，因此由于缺乏标准化而限制了治疗的使用。 众所周知，电离辐射治疗是另一种双刃癌症疗法，它会引起辐射诱发的旁观者效应和基因组不稳定性。尽管对肠道微生物群如何影响放射敏感性的认识还非常缺乏，但近年来一些临床转化信息已被阐明。例如，一些研究已经证明了包括鼠李糖乳杆菌GG和VSL#3制剂(由链球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌组成)在内的益生菌如何保护肠道黏膜免受放射治疗引起的毒性作用。此外，对于接受放疗和化疗的头颈部癌症患者，联合口服短乳杆菌(Lactobacillus brevis)CD2含片可提高治疗疗效并降低治疗诱发的黏膜炎的风险。同时，一项独立的临床前研究表明，使用抗生素万古霉素可增强放疗的抗肿瘤活性并阻止肿瘤生长。有趣的是，同一研究指出，随后施用丁酸盐(一种万古霉素敏感细菌产生的代谢物)可逆转抗肿瘤作用，从而加强了在未来研究中寻找共同功能输出和产生的代谢物的重要性。 最后，众所周知，癌症手术或手术切除会有许多术后并发症。以结直肠癌为例，很大一部分患者经常经历手术部位感染(SSIs)或吻合口瘘(AL)。值得注意的是，一些关键的围手术期干预措施(包括抗菌治疗和机械肠道准备)旨在最大限度地降低手术期间粪便污染的风险，大大降低了微生物多样性，从而引发了一个问题，即肠道多样性或组成是否可能与术后并发症有关。事实上，SSIs和ALs与较低的微生物群生物多样性有关；一项转化研究表明，由60%或更多的粘蛋白降解微生物科(毛螺菌科Lachnospiraceae和拟杆菌科Bacteroidaceae)组成的肠道微生物组是AL的预测指标。同时，一项临床前研究表明，在结直肠吻合术后，两种产生胶原酶的细菌(粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))的定植可诱导小鼠发生AL。然而，口服局部磷酸盐(已知可控制细菌毒力)可显著降低粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞菌在吻合口组织中的定植和胶原酶活性，从而防止吻合口脓肿的形成和渗漏。此外，益生菌也越来越多地影响术后结果。例如，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)已被证明通过促进催产素的分泌来促进伤口愈合，催产素调节肠-脑-皮肤轴，并防止通常与SSIs发生相关的病原体在手术部位定植。 总体而言，这些研究结果支持利用肠道微生物群来减少HSCT、放疗和癌症手术治疗引起的毒性的副作用的潜力。由于目前大部分信息来自结直肠癌，未来的研究应该致力于更好地描述可转化的微生物群靶向策略如何在众多癌症类型中纠正治疗后的毒性作用或并发症。
然而，仍然有许多限制和知识空白需要通过进一步的研究来解决。例如，在鉴定微生物组组成时，分析方法存在相当大的差异。一些研究可能对粪便使用16S rRNA测序，而其他研究则检查胆汁或唾液；因此，很难在研究中达成共识，因为不同样本类型的细菌组成可能不同。此外，特别是在将16S rRNA测序作为细菌菌株分类鉴定的实际方法时，根据测量的可变区域(V1-9)的不同，分辨率存在差异。 一项详细的比较研究检查了V2-V3和V3-V4 16S rRNA区域之间的分辨率差异，例如，V2到V3的分析对较低水平类群(种和属)具有显著更高的分辨率，这说明所选择的分析区域对分析解释的精度和准确性有相当大的作用。此外，考虑到不同健康个体之间的细菌菌株存在很大差异，且对许多肠道微生物的功能了解不足，对“理想”菌群的组成知之甚少，因此在癌症患者中使用任何益生菌时必须谨慎。此外，即使在临床前模型中显示出疗效，这些发现也不一定能转化为对人体的疗效。例如，在临床试验中，HSCT后给药鼠李糖鼠乳杆菌GG益生菌并没有显著改变肠道微生物组；此外，与对照组相比，益生菌组发生移植物抗宿主病的患者明显更多。随着对每一种细菌菌株的了解不断提高，使用益生菌作为载体给药的影响和相关性也将提高。 需要进一步指出的是，尽管过去几十年癌症治疗在免疫治疗、化疗、放疗和手术方面均取得了进展，但大多数对一些更具挑战性的原发性和转移性肿瘤仍然无效。因此，需要考虑对此类癌症有效的替代疗法。例如，饮食调节可以显著改变肠道组成，具有重塑治疗范式的显著潜力。肿瘤，包括来自大脑的肿瘤，通常高度依赖葡萄糖和谷氨酰胺等燃料来源。考虑到这一点，最近的研究将限制热量的生酮饮食与谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸相结合，通过生酮饮食降低葡萄糖水平和6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸靶向谷氨酰胺分解对2种燃料源进行治疗性管理，从而抑制肿瘤细胞生长并促进总体存活(不产生毒性)，证明了对晚期胶质母细胞瘤(GBM)的有效治疗。此外，该研究指出，除了治疗性杀死肿瘤细胞外，疾病症状也得到了逆转，水肿、出血和炎症的发病率降低。生酮饮食在癌症患者中的应用总体上显示出巨大的潜力，有助于以较低的剂量将无毒药物输送到肿瘤部位以达到治疗效果，靶向与癌症发展相关的多种途径，并重塑肠道组成。 鉴于微生物组可能在肿瘤微环境中发挥关键作用，因此应进一步探索将生物免疫和基于细胞的癌症疗法与肿瘤切除手术相结合的整体方法，因为癌症的治愈可能不是单一疗法，而是多种疗法的结合。我们之前已经表明，颅内GBM肿瘤的细胞减灭手术增加了肿瘤部位效应T细胞的流行率，显著提高了靶向性现场递送胶囊化基因工程干细胞的治疗效果。最近，我们展示了精氨酸剥夺如何将胶质瘤相关小胶质细胞的极性改变为促炎表型，与放射治疗协同根除非精氨酸营养缺陷型GBM肿瘤。我们推测，肠道微生物群参与精氨酸剥夺框架，这一猜想得到了肠道微生物群和精氨酸代谢之间双向影响的新证据的支持。因此，仍有许多令人兴奋的可能性有待探索。例如，细胞减灭术和免疫治疗结合健康饮食(如生酮饮食)、益生菌和代谢物/氨基酸改变治疗(如精氨酸剥夺)能否产生更好和更全面的抗肿瘤作用?虽然这些协同疗法的结果目前还不清楚，但研究已经在进行中，以开发和确定新的治疗范式，同时促进对肿瘤(包括脑部肿瘤)的有效抗肿瘤作用，在降低系统毒性的同时，有效控制这些普遍致命的恶性肿瘤。 结论 |
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