|
癌症是世界范围内导致死亡的主要原因之一，预计到2040年全球癌症患者人数将达到2480万。
癌细胞几乎肆虐人体的每一个部位，我们在癌细胞的肆虐下往往变得不堪一击。癌细胞本身并非外来入侵者，而是人体原有的细胞。正常细胞在癌变过程中会获得很多特征，包括维持增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、实现复制永生、诱导血管生成、激活侵袭和转移、避免免疫破坏等等，这似乎给它们赋予了一个强大的“武器”，让它们在人体内所向披靡。 除此之外，癌细胞还会借助环境中的其它条件来让自己变得更强，微生物就是其中之一。越来越多的研究已经确定微生物是癌症发生的一个危险因素，一些有害微生物及其代谢物可以通过促进癌症的典型特征而增加癌症发生的风险。其中，肠道微生物最受关注，它们可以通过干扰全身代谢、免疫系统和炎症来影响癌症的发生和发展。 口腔微生物与癌症 口腔是人体消化道的起点，它也有着最适宜的温度和pH值，为口腔微生物的生存创造了非常有利的环境。在我们的口腔中也生活着超过700种不同的微生物，构成了我们的口腔菌群，仅次于结肠。这些口腔微生物互惠互利，共同维持口腔生态系统的稳态，然而，这种微妙的平衡也会被破坏，口腔不卫生、饮食、药物等因素也会破坏口腔菌群平衡，导致有害细菌的滋生，这不仅会引起龋齿和牙周病等口腔病变，还会对远端器官产生影响，导致包括癌症在内的系统性疾病。 一些流行病学调查发现，口腔健康状况不佳与不同类型的癌症之间存在关联，包括结直肠癌、肺癌、胰腺癌和口腔恶性肿瘤。这些关系背后的口腔健康参数包括口腔卫生不足、牙龈出血、牙齿脱落等，这些参数与口腔细菌直接或间接介导的牙周病有关。 口腔菌群失调可能导致口腔和身体其它部位的肿瘤发生。一些常见的口腔微生物，比如具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌，可以促进免疫抑制细胞的浸润，干扰免疫杀伤细胞的功能，从而保护肿瘤细胞不受免疫系统的监视和清除，从而促进致癌。 口腔微生物如何影响远端器官呢？它们可以直接易位到远端器官，促进口腔微生物易位的主要机制包括：
那么，口腔微生物如何促进肿瘤发生发展呢？
近日，我国南方医科大学的研究团队发表在《微生物学前沿》杂志上的一篇综述总结了口腔菌群与常见癌症之间的相关性。 1、肺癌 肺癌的死亡率最高，约为18%。吸烟是肺癌的主要病因，其它因素包括空气污染和感染。大量研究证据支持肺癌与致癌病毒（比如HPV和HIV）之间的密切联系，它们会大大提高肺癌发生的风险。 虽然HPV和HIV也可以在口腔中检测到，但它们并不构成主要的微生物群。口腔中占主导的细菌物种包括牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、齿垢密螺旋体和链球菌等。一些观察性研究发现了肺癌与口腔微生物之间的关系：牙周病导致的口腔卫生不良与肺癌易感性增加之间存在很强的相关性；对不吸烟者的前瞻性研究表明，较低的口腔微生物α-多样性与更高的肺癌风险相关，某些特定的细菌类群的丰度与肺癌风险的改变相关，比如芽孢杆菌纲的细菌丰度越高，患肺癌的风险越高。 很明显，口腔菌群的变化可增加肺癌的风险，口腔微生物及其微生物衍生物，包括蛋白质、内毒素和其它代谢物，可以通过直接吸入或血液传播到呼吸道，从而影响肺癌的发生和进展。此外，某些口腔微生物可以直接诱导慢性炎症、免疫和致癌信号通路的激活，从而促进肺癌的发生。 一项研究对39名肺癌患者和36名非癌症患者的呼吸道冲洗液样本进行了分析，发现肺癌患者的下呼吸道中富集了来自口腔的链球菌和韦荣球菌，而且这些细菌与ERK（细胞外信号调节激酶）和PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）信号通路的上调有关。在肺癌中，PI3K信号通路的上调是一个早期事件，有助于细胞增殖、存活和组织侵袭。 同样，不吸烟的女性肺癌患者唾液菌群的微生物多样性和丰富度较低，且存在明显的菌群失调。肺癌患者口腔菌群中芽单胞菌和鞘氨单胞菌明显增加，口腔菌群失调可能通过p53信号通路调控肺癌细胞的凋亡。
幽门螺旋杆菌是慢性胃炎和消化性溃疡疾病的病原体，是发生功能性消化不良、消化性溃疡、胃腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的重要危险因素。幽门螺旋杆菌也可以在口腔中检测到，口腔中的幽门螺旋杆菌可能通过直接吸入或血液转移到支气管或肺组织，在肺黏膜诱导显著和持续的炎症，从而促进恶性转化和肿瘤生长。 幽门螺旋杆菌感染的存在也可能影响非小细胞肺癌患者的免疫治疗效果，因为幽门螺旋杆菌具有调节树突状细胞交叉呈递活性，会抑制CD8+ T细胞对肿瘤的反应，并影响宿主先天和适应性免疫反应的能力。 2、结直肠癌 结直肠癌的死亡率为9.4%，居世界第二位。结直肠黏膜拥有多样化的微生物群落，结直肠癌与胃肠道微生物密切相关。 口腔细菌要进入肠道并在肠道内定植受到口腔-肠道屏障的阻碍，它需要克服两个主要挑战才能成功转运到肠道： （1）穿越由胃酸和胆汁组成的上消化道化学屏障； （2）超越由肠道共生菌调节的肠道定植抵抗。 一旦这一屏障被破坏，口腔微生物在结直肠部位的异位定植会破坏微生物生态，导致结直肠炎症的发生，从而创造一个有利于肿瘤进展的环境。 口腔微生物可以通过水解存在于结肠上皮细胞表面的糖蛋白、降解黏蛋白和细胞外基质成分，以及合成致癌代谢物、活性氧和多胺，对结肠产生额外的有害影响。 越来越多的证据表明，口腔微生物，包括但不限于牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌和链球菌，在结直肠癌患者的肿瘤和粪便中丰度显著增加。 牙龈卟啉单胞菌定植到结直肠组织后，不仅可以通过激活炎性小体，调节肠炎的发生，还可以激活MAPK/ERK信号通路，促进结直肠癌的生长和转移。结直肠癌组织中牙龈卟啉单胞菌的富集丰度与患者预后也有关，牙龈卟啉单胞菌含量越高，患者预后越差。此外，组织浸润性牙龈卟啉单胞菌可以定植到树突状细胞和巨噬细胞，从而逃避免疫系统的清除，导致全身性散播。
大约40%的结直肠癌浸润性具核梭杆菌起源于口腔。具核梭杆菌由于其厌氧性、高侵袭性、FAP2依赖性结直肠粘附和无葡萄糖代谢的特性，已成为结直肠癌的主要驱动因素。此外，具核梭杆菌在结直肠癌中的高丰度与肿瘤转移、复发、化疗耐药性和放疗疗效降低有关：
此外，链球菌可以调节炎症并诱导由骨髓源性免疫抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞主导的免疫抑制性肿瘤微环境，从而促进结直肠癌的进展。 3、肝癌 肝癌在死亡率方面排名第三，公认的肝癌高发的危险因素包括饮酒和感染。关于口腔菌群与肝癌之间关系的知识比较有限。链球菌、卟啉单胞菌、放线菌和梭杆菌等口腔微生物被认为与肝癌进展相关。 研究表明，口腔微生物，特别是牙龈卟啉单胞菌，与肝炎和酒精性肝病的发生密切相关。牙龈卟啉单胞菌能够诱导肠道菌群失调，破坏肠道黏膜屏障的完整性，从而促进有害的肠杆菌科细菌向肝脏的迁移。此外，牙龈卟啉单胞菌可以破坏肠道中免疫细胞之间的平衡，导致肝炎并促进肝细胞铁死亡。这些都可能增加肝癌发生的风险。 4、胃癌 胃癌是全球第四大常见癌症，幽门螺旋杆菌感染是胃癌的一个公认的危险因素。对墨西哥和中国的胃癌菌群的分析显示，优势菌群为幽门螺旋杆菌，其次是来自口腔的微生物。 然而，只有1-3%的幽门螺旋杆菌感染者会发展为胃癌，因此一定有其它生物学因素参与了胃癌的发生发展。 胃癌患者中胃消化链球菌、咽颊炎链球菌、微小小单胞菌、弱生斯奈克氏菌和侵肺戴阿利斯特菌的丰度升高。最近的一项研究表明，超过一半的胃癌患者检测出梭杆菌和梭状芽胞杆菌阳性，它们有可能作为胃癌早期诊断的生物标志物。牙龈卟啉单胞菌也与亚洲人患胃癌的风险增加有关。然而，确切的潜在机制仍不清楚。 5、乳腺癌 乳腺癌是世界上第五大最常诊断的肿瘤，其风险因素主要包括超重、家族遗传史和不健康的生活方式，比如吸烟和过度饮酒。 在乳腺中存在着一个独特而多样的微生物群落，其中一部分微生物可能来自口腔和肠道，因为在母乳中发现了大量来自口腔和肠道的微生物。这些微生物可能是通过以下传播途径转移到乳腺：
在相当长的一段时间里，人们一直认为乳腺组织内来自肠道的微生物的改变可以对激素水平产生影响，并促进乳腺癌的病理发生。现在的研究发现，口腔微生物可能有着同样的作用。一项荟萃分析显示，牙周病和口腔微生物感染与乳腺癌之间存在显著关联，牙周病可能是乳腺癌发生的潜在危险因素之一。 有研究证实，具核梭杆菌可以通过血液传播，定植在乳腺癌部位，从而削弱抗肿瘤免疫，促进乳腺癌的进展，而甲硝唑抗菌治疗可以延缓肿瘤的进展。此外，定植在乳腺癌中的具核梭杆菌还可以通过TLR4/MyD88途径激活NF-κB，通过募集免疫抑制细胞产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，并上调乳腺癌中PD-L1和CD47的表达，促进乳腺癌细胞的免疫逃逸。 总之，口腔菌群参与了乳腺癌的发生，靶向清除可能有利于乳腺癌的治疗。 6、其它癌症 由于口腔与消化道的解剖关系，口腔微生物与消化系统肿瘤的发生之间存在较高的可能性。除上述肿瘤外，口腔癌、食管癌和胰腺癌也被报道与口腔菌群密切相关。口腔是口腔微生物的主要栖息地，几乎所有的口腔微生物都与口腔癌的发生有关。 与口腔癌进展明显相关的口腔微生物包括但不限于粪肠球菌、具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌。粪肠球菌可以通过过氧化氢介导的EGFR信号通路促进口腔癌细胞的增殖；具核梭杆菌通过调节细胞周期、诱导口腔炎症、调节抗肿瘤免疫反应、促进口腔癌细胞上皮-间质转化等途径促进口腔癌的进展（所谓上皮-间质转化是上皮细胞转化成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程）；牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的致癌机制有相似之处。
食管癌患者的唾液和口腔拭子样本也揭示了口腔微生物的显著变化。虽然优势菌群不同，但都表明口腔微生物可能是食管癌的潜在筛查标志物。牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌是报道的与食管癌相关的主要口腔微生物。牙龈卟啉单胞菌促进食道癌的明确的机制包括激活炎症、上皮-间质转化和凋亡抵抗信号通路，从而调节增殖，诱导炎症，创造免疫抑制肿瘤微环境和调节化疗抵抗。具核梭杆菌还能激活炎性小体和自噬相关信号通路，介导骨髓源性免疫抑制细胞和调节性T细胞的浸润，以调节肿瘤免疫。 此外，最近的研究强调了牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌作为区分胰腺癌患者的重要生物标志物的潜力。口腔微生物具核梭杆菌可以刺激GM-CSF和CXCL1等细胞因子的分泌，从而促进肿瘤细胞的增殖和迁移。 总结 癌症仍然是一个重大的全球挑战，微生物与癌症之间的关系一个热门的话题。口腔微生物在肿瘤生物学中起着双重作用，要么促进肿瘤发生，要么抑制肿瘤发生，取决于微生物、宿主和肿瘤微环境之间的相互作用。 口腔中的有害微生物，比如牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌，可以利用自身的毒力因子和代谢物破坏上皮屏障和细胞外基质，诱导炎症微环境和免疫抑制的肿瘤微环境，从而影响局部和远处的肿瘤，成为癌症的帮凶，不仅增加癌症发生的风险，还可能使癌症更致命。 口腔微生物丰度的变化可能作为预测肿瘤发生的潜在生物标志物，靶向清除相关口腔有害微生物有望成为癌症治疗的新策略。 我们每个人都可能经历或轻或重的口腔疾病，轻者对生活没有明显影响，重者则给可能患者带来短期或长期的痛苦。根据《2019饮食习惯与口腔健康白皮书》显示，在我国有口腔问题的人群高达93%，简单来说，就是100个人里面只有7个人口腔属于正常。所以我们绝大多数人的口腔菌群是处于失衡状态的，这无疑为未来的健康埋下隐患。 口腔菌群失衡的一个主要原因是口腔卫生不良，但也有其它一些重要的因素在发挥作用，包括饮食习惯、吸烟、牙龈发炎、唾液腺功能障碍等。口腔卫生不应该被低估，我们应该每天至少刷两次牙和定期用牙线清洁牙齿。保持口腔清洁是抑制致病菌的最好方法。我们也可以改变自己的生活方式，比如戒烟，不吃高糖的食品。总之，养成良好的口腔卫生不仅对我们的牙齿健康有好处，也对我们的整体健康有好处。 |
|
|
