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2018年12月29日由默沙东公司承办，在杭州召开了“浙江省胶质瘤MDT年终总结交流会。浙江大学医学院附属第二医院，浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江省肿瘤医院，浙江省人民医院，宁波市第一医院和金华市中心医院共6家单位的神经肿瘤MDT各相关科室专家参加了交流会，各团队提供了许多很好的病例，各有特色。专家讨论热烈，精彩纷呈。参会者普遍反映获益匪浅。现由《浙二神外周刊》分期刊出，与大家共享。
本病例由宁波市第一医院神经外科胶质瘤MDT团队提供。
病史简介 患者，男，11岁，因“头痛伴复视3天”入院。 患者3天前无明显诱因下出现头痛，呈持续性胀痛，伴视物重影及进食呛咳，无恶心呕吐，无大小便失禁，无畏寒发热，遂被家人送至当地医院就诊查头颅MRI提示左侧中脑、桥脑占位性病变，考虑胶质瘤。为求进一步治疗来宁波第一医院就诊，门诊拟“脑干肿瘤”收治入院。 既往史无殊。 个人史： 足月顺产，否认宫内窘迫史，生长发育同同龄儿童。预防接种史常规。 查体： 神志清，应答切题，认知正常，双侧瞳孔等大对称，直径3.0mm，光反射存在，双眼向左下方凝视，无明显眼震，其余神经系统查体阴性。 入院后复查头颅增强MRI，显示肿物位于中脑、脑桥左侧，沿左大脑脚、脑干、桥臂生长。T1WI均匀低信号,无出血、坏死、囊变、钙化,T2WI均匀高信号，无瘤周水肿，同时向腹、背生长，边界不清，无包膜，压迫四脑室及中脑导水管。肿瘤有往左侧桥小脑角池、环池生长趋势。DWI等、低信号，Flair高信号增强后瘤体未见强化，无边界，肿瘤包绕基底动脉左侧小脑后下动脉（图1）。 图1. 术前增强MRI，显示肿物位于中脑、脑桥左侧，沿左大脑脚、脑干、桥臂生长。 诊断： （左侧）中脑、桥脑占位性病变:低级别星形细胞瘤可能性大。 诊疗经过 术前胶质瘤MDT讨论：患者的影像学提示为肿瘤性,对于此类累及脑干的胶质瘤可有三种处理策略；1)手术切除，2）立体定向活检明确肿瘤性质和分子靶标后放疗+合适的其他治疗，3）直接放疗。手术切除可直视下明确病理诊断，同时在神经监测下做部分切除可降低肿瘤负荷。最终经与患者监护人讨论，拟行肿瘤部分切除。若证实为胶质瘤，术后4-6周时间内拟依据病理行放化疗，康复治疗以及患者和家属的心理干预，并根据患者恢复状况调整。 经术前准备后于2018.10.16全麻下行“乙状窦后入路，开颅肿瘤切除术”。为充分减压术中咬开枕骨大孔后缘及寰椎后弓。应用神经导航、术中超声、术中神经监测。术中显示病灶位左侧中脑、桥脑。病变质地软，颜色略比正常脑组织灰白，血供一般（图2）。切除的边界：上至显露滑车神经，下至脑桥延髓沟上约1cm，内侧显露四脑室。术中冰冻倾向星形细胞瘤。 图2. 术中所见：肿瘤边界不清，质地软，血管一般，肿瘤呈弥漫性生长。 手术顺利，术后带气管插管转至重症监护病房。术后复查头颅CT提示术区未见明显出血（图3）。 图3. 术后CT复查，未见术野出血 次日苏醒，拔除气管插管，带鼻肠管转回普通病房。术后患者出现偏瘫、中枢性面瘫、进食呛咳。复查头颅MRI提示肿瘤切除满意（图4）。 图4. 术后头颅MRI增强复查，显示肿瘤切除满意。 病理报告 术后病理回报： （左脑干）高级别胶质瘤，结合Ki-67指数，病变符合胶质母细胞瘤，WHO IV级，总积3*2.5*0.5cm（图5）。免疫组化：GFAP（+），Oligo2（+），Nestin(+), NeuN(-)，Ki-67指数30%,，P53(-)， IDH(-),，INI-1(+)。 图5. 术后病理图像 A. 低倍HE染色，B. 高倍 HE染色，C. Ki-67染色 经华山医院病理科复阅，并加做免疫组化：ATRX（-/+），H3K27me3（+），H3K27M（+）（免疫组化法）。修正病理诊断：（左脑干）弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变型，WHOⅣ级。 术后7天康复科介入，行被动肢体活动训练。术后2周转至康复科。康复前评定结果：吞咽功能评定：3级， Brunnstrom分级：右Ⅲ-Ⅳ-Ⅲ级。Ashworth评定：0级。坐位平衡2级，立位平衡1级。BDAE评定:5级，ADL：55分，中度功能缺陷。汉密尔顿焦虑量表（HAMA）：患儿8，父亲30，母亲26。 配合营养支持、针灸理疗功能康复，患者顺利拔除鼻肠管可自主进食，无明显进食呛咳，术后6周患者肢体活动基本恢复正常，可跑步（见以下视频）。
术后6周转至放疗科行同步放化疗，化疗靶区如下所示（图6）。 图6. 放疗靶区勾画，以MRI T2或T2 Flair为标准，多模态影像融合技术勾画，推荐以GTV外扩1-2cm作为CTV。推荐剂量为45-54Gy，单次1.8-2Gy。实际剂量：瘤区5000cGy，残留病灶5400cGy。 放疗同期及放疗后替莫唑胺口服化疗（Stupp方案）。 目前患者处于同步放化疗后期，后续拟定期替莫唑胺（Stupp方案）口服化疗。患者目前能自主进食，生活可以自理，能进行正常活动，但仍存在一定程度肢体运动不协调 ，KPS评分90分。 讨论 1. 关于伴有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤 本病例是一例相对少见的肿瘤——伴有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤。本病定义为：弥漫性浸润中线的高级别胶质瘤，以星形细胞分化和组蛋白H3基因H3F3A或更为少见的HIST1H3B K27M突变为主要特征[1]。其必备两个条件：H3B K27M特定位点突变，同时又是弥漫性的；并不是把之前所有Ⅱ级和Ⅲ级都归类为Ⅳ级。常见于脑干、丘脑、和脊髓，也可见于脑室、下丘脑、松果体和小脑等。大部分好发于儿童（5-11岁），偶见成年人[2]。典型病例呈现星形胶质细胞形态特点，瘤细胞较单一、体积较小，亦可见多形性大细胞；核分裂不是诊断的必要条件，也不是判断预后的唯一指标。瘤细胞表达NCAM1、S100、Olig2，GFAP表达不定，H3K27M突变（免疫组化），50%病例P53（-）、ATRX常（-）。该病预后差，2年生存率<10%[1-4]。 2. 伴有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的治疗 根据《弥漫性中线胶质瘤诊疗专家共识（2017）》，弥漫性中线胶质瘤的治疗原则：放疗是目前主要的治疗手段。弥漫性中线胶质瘤肿瘤呈弥漫性，病变不集中，切除的范围大而广很难做到，脑桥部分虽然可以手术，但手术切除难度大，共识明确提倡为活检。因此多数医生认为手术性价比不高，主要是术后神经功能障碍，但本病例通过康复治疗的早期介入，取得较好的短期效果。因此我们建议：康复科加入MDT讨论中可能将改善患者术后生活质量，甚至关系到患者最终预后。 替莫唑胺化疗的价值和应用方式目前存在争议。目前，除了放疗，尚有以下辅助治疗可以考虑： 1）GSK-J4：研究发现，GSK-J4是一种组蛋白去甲基化酶JMJD3特异性抑制剂，其可以增加H3K27M突变胶质瘤细胞的H3K27me3水平，从而发挥抑制肿瘤的效应。此外，Grasso研究表明，GSK-J4和组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他 (panobinostat)联合使用在肿瘤抑制等方面具有协同效应 。 2）靶向治疗和免疫治疗：以EGFRvIII为靶点的CAR-T细胞在与PD-1抗体联合用药时，有效率提高了5倍；而以IL-13Rα2为靶点的CAR-T细胞与CTLA4抗体联合用药时，有效率同样高出了5倍。 3. 早期康复治疗在儿童脑肿瘤手术中的应用 这个患者的手术是成功的，术后功能恢复远好于预期，但不代表类似病例可以再次被成功复制。这个患者切除范围比较大，功能恢复仍然较为满意。综合考量有两个重要原因：1）患者为儿童，神经系统可塑性较强，2）康复的早期介入。而儿童与成人的康复治疗的适应征和治疗方法都有所不同[5]。 虽然这个病例的成功还不能改变指南，但至少提出一种此类肿瘤手术治疗的可能。脑干区域弥漫性中线胶质瘤患者往往比较小，术后可能出现比较严重的神经功能缺失，术后针对儿童的康复尤为重要。积极、完善的多学科会诊讨论制度有助于给予患者正规、系统、有效和经济的治疗方案，延长患者生存时间，提高生活质量。康复治疗的引入有利于通过综合、协调地应用各种措施，消除或减轻病、伤、残者身心、社会功能，达到或保持最佳功能水平，增强自立能力，使其重返社会，提高生存质量。 参考文献 1. Louis D N, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary[J]. Acta Neuropathologica, 2016, 131(6):803-820.. 2. Solomon D A，Wood M D，Tihan T，et a1．Diffuse midline gliomas with Histone H3·K27M mutation：a series of47 cases assessing the speetmm of morphologie variation and associated genetic alterations[J]．Brain Pathol，2016，26(5)：569-580． 3. 刘 蕾等. H3 K27M突变型弥漫中线胶质瘤1例.临床与实验病理学杂. 2018 ,34(3) :349-350. 4. 牛小东,王天伟,毛庆. H3 K27M突变在胶质瘤致病及诊疗中的作用.临床神经外科杂志.2017,14(3):238-240. 5. Kerbl R , Sperl W , Strassburg H M , et al. Overview of Habilitation and Rehabilitation for Children and Adolescents in Europe[J]. The Journal of Pediatrics, 2016, 172:233-235.e2. （本文由浙二神外周刊原创，宁波市第一医院神经外科王建勇副主任医师整理，宁波市第一医院神经外科高翔主任医师、王建勇副主任医师手术。病理科卢立霞医师；放疗科朱挺主治医师，陶庆松副主任医师；放射科蓝文婷主治医师，任大卫主任医师；康复科吕晓副主任医师参与多学科讨论。浙医二院神经外科孙崇然副主任医师审校，张建民主任审校并终审） |
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