学术荟萃丨廖旺：全皮下ICD的临床应用与前景

　　植入式心脏复律除颤器（ICD）1980年首次成功植入人体开启了心源性猝死治疗的一个新时代，长期以来的临床证据已证明ICD可以改善多种致心源性猝死疾病的死亡率。自1998年开始，ACC/AHA将ICD作为二级预防的IA类推荐，最新的指南推荐的ICD的适应证包括多种心脏病心源性猝死的一级预防和二级预防，已成为预防心源性猝死的主要治疗手段。传统的ICD系统是通过外周静脉送入ICD导线至右心室，并与埋藏在左胸部皮下的脉冲发生器相联，除颤电极导线在静脉及心腔内。近年来一种全皮下ICD（subcutaneous ICD，S－ICD®）系统问世并开始应用于临床，本文就该系统的临床应用于前景进行介绍。

一、经静脉ICD存在的不足

　　虽然ICD对于心源性猝死的防治具有跨时代的医院，但相关并发症始终是临床应用的困扰。经静脉ICD系统的并发症包括操作相关的急性并发症和源于感染和电极功能不良的晚期并发症。急性并发症包括气胸、创伤性胸腔积液、电极移位、血肿和感染，这些并发症的发生率较低，一项荟萃分析表明，ICD植入后的最初16个月所有并发症的发生率为9.1％。

  长期的并发症主要源于电极功能不良和器械感染。与普通起搏器电极相比，ICD电极的故障更常见，这与ICD电极组件多、工程学上更为复杂有关。长期的研究表明，电极无故障率五年后快速下降，8年时降至60％，10年时年故障率达20％。

  感染风险是经静脉ICD另一个终身存在的顾虑，更换发生器是一个特别受关注的时间点，因为此时感染风险几乎较初次安装时翻倍。REPLACE研究是一项多中心前瞻性注册研究，评估接受心脏植入电子装置发生器更换的患者，结果表明，更换IDC或CRT－D时感染的发生率为 1.6％。同时期的队列研究表明，单腔或双腔ICD平均电池寿命为5.9年，CRT－D为4.9年。这样一来，大多数ICD植入患者一生至少需要更换一次发生器，有些则需要多次更换，尤其是对CRT有着阳性反应的患者。

  CIED长期并发症最主要的顾虑是需要取出电极。显然几乎所有的器械感染病例都需要取出电极，电极功能不良虽然不是绝对需要取出电极，但可能是首选的处理方式。取出长期放置的经静脉电极是一个有潜在并发症和死亡率风险的操作。虽然并发症的绝对发生率低，但这些潜在并发症的严重性非常高，比如大面积胸腔出血和死亡。病例数大的中心的数据显示，操作相关主要并发症发生率为1.3％－1.9％，操作相关死亡率为0.3％－0.65％。而且，取出电极后的死亡率，12个月时高达10％。

二、S－ICD的由来与特性

　　之所以开发非血管内除颤系统，除了上述控制并发症的需要外，也是由于一些特殊患者存在非血管内除颤系统的需求，包括儿科患者、难以建立静脉通路或无静脉通路的患者以及菌血症高风险患者，比如透析患者等。

  S－ICD®系统由Cameron Health公司首先研发。2008年，随着6台S－ICD系统植入人体开启了其临床研究，随后55位患者植入了S－ICD并于2009年获得CE证书，开始在部分国家和地区正式商用。2012年3月，波科公司收购Cameron Health，成为目前世界上唯一生产商用全皮下ICD (S－ICD)的厂家。2012年，S－ICD获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。 截止撰稿时为止，全球共计植入S－ICD超过40000例，日本超过1000例，香港超过100例，大陆28例。

  S－ICD的基本组件与传统经静脉ICD系统类似，包括脉冲发生器和除颤器线圈，但从植入技术到装置性能与传统的经静脉ICD系统存在显着差异。S－ICD由两个主要部分组成：一个是脉冲发生器，植入第五至第六肋间水平的腋中线左侧位置，另一个是胸骨旁植入的除颤器线圈（图1）。 整个系统植入脂肪下间隙，除颤器线圈从脉冲发生器通过皮下隧道到达剑突下方的左胸骨旁线，然后沿着胸骨旁线上升至胸骨切迹下方（图1）。 操作过程可以选择在全身麻醉，麻醉监测（MAC）或中度镇静下进行，注册研究数据显示大多数植入者接受的是全身麻醉。植入过程可以不需要荧光透视，但透视可以帮助确认解剖标志。 S－ICD可以提供高达80 J的电击能量。

图1.S－ICD系统示意图

　　研发S－ICD并不是为了取代传统经静脉ICD系统，有些病例并不适合植入S－ICD。S－ICD不是心内膜器械，所以不适合植入的情况主要原因有两方面：首先它并不是起搏设备，虽然该设备具有可编程的电击后30秒起搏能力。因此，对于有起搏需求的患者，例如窦房结功能障碍，房室传导阻滞或具有CRT适应症的患者，或者需要靠抗心动过速起搏终止异位节律的患者，S－ICD不是功能性选择；其次，S－ICD用于检测室性心律失常的算法依赖于皮下电极，必须对患者进行筛查以确保足够的QRS和T波感应，以避免自有QRS波感应不足和T波过度感应（TWOS），后者是S－ICD人群中不适当电击的主要原因。该装置具有三个感应向量，植入前患者在仰卧位和站立位置或坐姿中进行筛选，以确保至少一个感应向量在两种姿势下都具有适当的形态感应。由于早期试验中TWOS导致不适当电击的比率高，特别是在运动过程中，促使一些医务人员在植入前筛选中增加运动测试。然而较新的数据显示，当采用目前的筛查和检测算法时，常规进行运动测试并不能提高区分TWOS高风险患者的能力。

三、S－ICD的临床应用研究

　　有关S－ICD可行性的初步研究和早期阶段临床研究结果2010年发表在新英格兰医学杂志，该论文描述了发生器和除颤器线圈的最佳配置的初步评估，以及61名患者的临床应用结果（6名患者参与最初的初步研究和55例患者参与了临床随访研究），该研究证明，在电生理测试中该装置可以始终如一的感应到并转复室颤，并能成功感应到和转复全部12次自发性持续性室速发作。

  此后进行了上市前的Investigational Device Exemption（IDE）研究，这是一项前瞻性，非随机多中心临床试验，在2010年1月至2011年5月期间招募了330名患者，平均年龄为51.9±15.5岁，平均左心室射血分数为36.1±15.9％，79％的患者有ICD的一级预防适应症，41.4％的患者既往有心肌梗死。主要有效终点，即植入时的急性诱发心室颤动（VF）转复率，在完成完整测试方案的人中达到100％。此外，该研究显示，离散发作时，自发性室性心动过速（VT）/ VF的转复成功率为97.4％，即使在VT / VF风暴的情况下发生VT / VF，也没有出现心律失常性死亡。主要安全性终点是180天无并发症率，为92.1％。没有导致心力衰竭，心内膜炎或菌血症的病例。正如预期的那样，鉴于该装置皮下植入的特性，没有心脏穿孔或填塞，气胸或锁骨下静脉狭窄的病例。感染率为5.6％;大多数这些感染（14/18）在没有系统移植的情况下进行管理。不适当的冲击率为13.1％，其中大多数是由于过度感应（T波，宽QRS波群或外部电噪声）。

  EFFORTLESS S－ICD注册研究是自2009年该系统的商用以来，在欧洲和新西兰开展的一项S－ICD患者的观察性注册研究，早期结果于2014年公布。该队列患者的平均年龄为49±18岁，平均LVEF为42±19％，63％的患者有ICD的一级预防指征，40％患有缺血性心肌病。平均随访时间为558天。这个现实世界的PCT后数据显示了与IDE数据非常相似的有效性和安全性结果。在植入时或植入后不久进行除颤阈值（DFT）测试的患者中，99.7％的患者S－ICD转律成功， 95％的病例电击能量≤65J。当评估自发性VT / VF的病例时，离散的VT / VF转换效率为100％，尽管这些病例中有12％需要一次以上的转复电击。 4例患者共发生6次VT / VF风暴事件;其中一名患者由于VF未成功除颤而死亡。与S－ICD相关确诊或可疑感染发生率为4％，因感染需要移除装置的发生率为1.8％。不适当的电击率为7％，其中85％是由于过度感应造成的。患者整体并发症发生率，定义为需要侵入性操作修正的事件，为6.4％。

  2015年发布了对S－ICD大规模评估的结果，该研究对IDE和EFFORTLESS注册研究的数据进行了汇总分析，共纳入882名患者，平均随访时间为651±345天，患者平均年龄为50±17岁，平均LVEF为39.4±17.6％，70％的患者具有ICD的一级预防指征，37.8％患有缺血性心肌病。30天并发症发生率为4.5％，3年内并发症发生率为11.1％。急性并发症发生率为2％，包括血肿、镇静并发症、电极/发生器错位或移位。1.7％的患者因感染需要移除或更换装置。在111次离散VT/VF事件中，90.1％在第一次放电时转律，98.2％在5次以内的有效电击后转律。无由于未转复导致的死亡。在12次VT/VF风暴中，10次被S－ICD电击转复，1名患者因VF未转律而死亡，另1名患者需要进行体外除颤。治疗时间为19.2±5.3秒。15名患者报告了15次晕厥发作，其中3例与晕厥当天记录的心律失常有关（2例患者在电击前VT/ VF自行终止，1例VF患者在5次电击后终止）。70％的不适当电击是由于感应问题造成的; TWOS为39％，低幅度信号过度感应为21％，非心脏过度感应为8％。研究期间的全因死亡率为2。

 

  最近，S－ICD批准后注册研究（SICD－PAS）是美国最大的S－ICD患者注册研究，该注册研究描述了在现实世界环境中和研究性研究之外植入SICD的患者的特征和急性结果。 该研究注册了来自美国86个中心共计1637名患者，平均年龄为52±15岁，与植入年轻SICD患者的趋势相符。 平均LVEF为32±14.6％，74％患有充血性心力衰竭。该注册研究中接受S－ICD的患者有更多传统的ICD适应症，而自欧洲的早期S－ICD注册研究则是通道病的年轻患者的比例更大，在SICD－ PAS，98.7％的诱导VT / VF成功复律。

S－ICD在特殊患者群体中应用

  研究表明S－ICD表现与经静脉系统相似，这些特殊患者群体包括：

  （1）经静脉起搏的患者：小样本病例分析研究描述了在有心室起搏的情况下，S－ICD正确感应和治疗VT / VF的安全性和可行性。

  （2）终末期肾病（ESRD）：需要透析的ESRD患者可以安全植入S－ICD，不会增加植入相关并发症或不适当的电击。

  （3）肥厚型心肌病：对于肥厚型心肌病（HCM）患者的顾虑主要是T波高电压可能导致不适当电击率增高，以及左心室肥大引起的高DFT。来自EFFORTLESS和IDE队列的汇总数据表明，在植入测试中除颤成功率、一年无并发症率或不适当的电击无显著性差异。HCM人群的自发性VT / VF事件发生率较低，但所有事件均被单次电击成功转律。

  （4）先天性心脏病（CHD）：在较大的S－ICD注册研究中，已确定了一小群先天性心脏病患者。该数据支持S－ICD可以安全植入并且并发症发生率低。这些装置成功识别和治疗室性心律失常（主要基于植入检测，因为随访时临床室性心律失常发生率较低）。一个病例分析中，在随访中位数14个月中，不适当电击的发生率显著增高，达21％，尽管有冠状动脉疾病患者使用经静脉装置报告了相似的比率（25％）。

  以上研究表明，经静脉ICD和S－ICD在功效、植入安全性和长期结果方面相似。2017年直接比较两种技术临床结果的荟萃分析支持了这一结论。感染率[0.34％对0.31％，S－ICD对经静脉ICD（TV）]，系统衰竭（0.32％对0.24％）和总不适当治疗（8.3％对9.46％）相似，无统计学差异。皮下系统的电极并发症显著降低[0.14％vs。1.02％，优势比（OR）：0.13]。此外，终止自发性VT / VF的第一次电击效果在SICD和经静脉ICD之间是相似的。例如，IDE和EFFORLESS的汇总分析中，终止VT / VF的第一次电击效能为90.1％，并且所有自发事件的98.2％被SICD成功治疗。两项评估经静脉ICD的试验，SCD－HeFT和MADIT－CRT试验显示，终止临床VT / VF的第一次电击疗效分别为83％和90％。

  不适当电击不仅影响患者的舒适度，引起患者的焦虑，不适当的ICD电击还与全因死亡率增加有关，因此这一问题应该引起足够的重视。然而，必须指出的是，随着初始ECG筛选过程的变化，对检测算法和双区域编程的调整，皮下和经静脉装置不适当的电击率相当。在EFFORTLESS注册研究中，双区编程的整体不适当电击率为6.4％，而单区编程则为12％。此外，两种ICD技术之间不适当电击的机制差别很大，经静脉ICD系统中不适当电击最常见的原因是心房纤颤，心房纤颤本身与心力衰竭患者的死亡率增加独立相关；而S－ICD不恰当电击主要是由于TWOS造成的。有证据表明，在经静脉ICD人群中，由于非AF / AFL原因而受到不适当电击的患者与未受到任何ICD电击的患者相比，存活率没有显着差异。S－ICD人群中不适当电击是否与死亡存在关联仍需长期的试验进一步论证。

  总之，S－ICD是一种可以安全有效地应用于不同的患者群体的系统，可以正确的感应恶性室性心律失常并成功救治。早期研究中出现的不适当电击的比率较高，但通过双区编程和改进筛查和检测算法等这一问题已得到了一定程度的改善。虽然有起搏适应症的患者并不是S－ICD的候选，但这项技术可以被推荐给所有其他患者，特别是那些具有挑战性的静脉解剖、更年轻的患者、血行感染风险增高的者，以及既往有经静脉装置感染的患者。

四、S－ICD应用展望

　　目前在用的S－ICD为第二代S－ICD系统EMBLEM，它较第一代产品的厚度减少了19％，预期使用寿命延长了40％。EMBLEM S－ICD系统还能够通过LATITUDE NXT患者管理系统对患者实施远程管理，为患者带来更多便利。

  当前形式的皮下ICD技术已存在接近十年，一种新型的皮下系统已经问世，该系统是一个包含两个部分的多组件系统，一个组件是具备抗心动过速起搏（ATP）功能无电极起搏器，另一个组件是皮下ICD统，这两个组件间通过无线方式相互通信，这一系统已经在多种动物模型中获得成功应用。 将来一个明确的探索方向是进一步减小发生器的尺寸。 DFT测试的作用可能会发生变化，这与其在静脉系统中的过程类似。 初步非随机数据显示了省略植入DFT测试的策略不会导致器械功效的临床不同结果。

  S－ICD早期研究的并发症较高，主要与植入技术有关，在改进导线设计及加强植入培训后并发症明显减少。另有研究者探索了除颤电极置于胸骨右侧，及双切口简化的植入技术，结果尚有待大样本研究的验证。

  目前版本的S－ICD尚未申请磁共振兼容的适应证，但在临床上已有此方面的尝试。15例S－ICD患者接受了22次MRI检查（1.5T），检查部位包括头部5例，心脏4例，腰部6例，骶部2例。MRI检查均于植入后至少6周进行，随访12个月，S－ICD未出现功能异常。

  现有的S－ICD系统无常规起搏功能，据悉已有厂家正在研发，计划将S－ICD与无导线起搏器整合，远景是实现无静脉导线的CRT－D系统。

  近年来S－ICD与无限起搏器、心外膜起搏器、左室辅助装置等联合应用的病例报道逐步增多，也显示出该系统在多种场景下的应用前景。

  S－ICD的临床应用已经起步，长期效果虽有待进一步观察，但现有的结果基本令人满意，展现了较好的临床应用前景。

作者：廖旺　吴明