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前言 1月29日，辉瑞公布2018年业绩，全年实现总收入536.47亿美元，相比2017年增长2%。 从具体产品看，2018 辉瑞的业绩增长主要受益于乳腺癌新药ibrance（41.18亿美元），抗凝药eliquis（34.34亿美元），肺炎疫苗prevnar 13（58.02亿美元），类风湿性关节炎药物xeljanz（17.74亿美元）在全球的增长。 辉瑞，这家接近170年的百年老厂，全球历史最久远的制药企业之一，至今依然保持着活力，研发实力雄厚，具有竞争力的产品如云，并且后续产品线也很强，2019年的最新市值超过了2400亿美元。 它到底经历了怎样的历史，才成就了今天的成功？今天医药君就和大家一起来看看。
早期靠化学制品发家，什么赚钱做什么
1849年，德裔化学家Charlse Pfizer拿着从父亲那里借来的2500美金与它的甜食商表哥CharlesErhart合伙，在纽约市布鲁克林区的一座红砖瓦的房子中正式创建了辉瑞公司的前身Charles Pfizer & Company。
初期的辉瑞公司的定位是精细化学品的的加工。他们的第一种产品是具有杏仁太妃糖口味的蛔蒿素糖。因为在19世纪中叶的美洲，蛔虫感染导致的肠道疾病十分流行，所以蛔蒿素(santonin)的需求十分旺盛。
辉瑞公司的第一种产品'SANTONIN AND CALOMEL'
因为蛔蒿素有着巨大的市场，再加上产品的口味独特，所以蛔蒿素糖大受欢迎，迅速占领了市场，这也标志着辉瑞公司的正式起步。
接下来到了美国的内战时期(1861-1865)，辉瑞也迎来了自己的另一个机遇。1862年，辉瑞成为了美国本国第一家能够生产酒石酸和塔塔粉(酒石酸氢钾)的公司，它们对于食品产业和药品制造业至关重要。
图为左旋酒石酸(左上)，右旋酒石(右上)酸和内消旋酒石酸(下)的分子结构图
因为内战的原因，美国国内对于止痛剂，防腐剂和消毒剂的需求量飙升，辉瑞公司抓住这个千载难逢的机会，加大了酒石酸，塔塔粉以及其它相关产品(如碘酒，吗啡，氯仿，樟脑以及汞剂)的生产量来满足联军的需要，结果辉瑞公司又是赚得盆满钵满。
到了1868年，尽管内战早已结束，但是其营业额相比去年还是翻了一倍，为了进一步扩大生产线，辉瑞公司购买了一栋位于曼哈顿地区的后革命时代建造的大楼，并将其总部迁移到此。
1880年，辉瑞公司开始利用从国外进口的柠檬和青柠浓缩物来生产柠檬酸。柠檬酸是一种非常重要的食品添加剂，主要被用来提高各种饮料产品的口感。不久后，辉瑞就成为了全美最大的柠檬酸生产商。
此时在美国，正值各种碳酸饮料如可口可乐和百事可乐在市场上越来越受欢迎，对于柠檬酸的需求量急剧上升，辉瑞再一次地抓住这个机会，使柠檬酸变为公司的主打产品，并在接下来的几十年中，使其一直是辉瑞公司收入的重要来源。
柠檬酸的故事此时还没有结束，进入20世纪后，辉瑞公司的化学家JamesCurrie和他的助手JasperKane发现某些类型的黑曲霉菌可以高效地降解糖类来制造柠檬酸。
以此为基础，两年后的1919年，他们发明了利用巨型发酵罐来快速大量生产柠檬酸的方法，极大的降低了生产成本。到了1939年，柠檬酸的价格从1919年的1.25美元1磅降到了20美分1磅，同时，辉瑞也成为世界公认的发酵技术的领头人。
二战期间转向制药，大规模生产青霉素
说了这么多，大家可能已经发现早期辉瑞公司的各种重要产品都是化学产品，跟制药没有太大的关系，而且有种啥赚钱搞啥的感觉。这种情况在第二次世界大战期间得到了改变，辉瑞彻底走上了开发以及研制药品的“不归路”，下面就跟大家分享这一段故事。
故事的开始还要从青霉素(Penicillin)的发现说起。1928年，来自伦敦大学圣玛利医学院的细菌学教授亚历山大·弗莱明机缘巧合之下从青霉菌中发现了人类历史上第一种抗生素——青霉素。
可是直到 10 年之后的1938年，由牛津大学霍华德·弗洛里和恩斯特·钱恩领导的团队才成功地分离纯化出青霉素。三个人之后一同分享了1945年的诺贝尔生理学奖。
在意识到青霉素能够给人类医疗带来巨大变革之后，科学家一直试图提高青霉素的产量和纯度，但是效果一直不是很理想。
时间很快来到了第二次世界大战，在战争前期，纳粹德国六个星期灭掉法国，并将英国军队彻底赶出欧洲大陆，随后，人类历史上最大的空战，不列颠空战爆发（1940-1941）。在此期间，德国空军对伦敦进行了丧心病狂的大轰炸，死伤军人和平民无数，英国对于青霉素的需求已经极其的迫切，因为这可以拯救无数的伤者。
1941年，牛津大学的霍华德·弗洛里博士来到大洋彼岸寻求美国政府的帮助来加快青霉素的生产。因为辉瑞是发酵技术的领头羊，所以美国政府就找到了辉瑞公司。
紧接着，公司的Jasper Kane博士便在实验室中开始了发酵生产方法的研究。最终，他们还是采用了最熟悉的大型发酵罐生产技术来生产青霉素。
为了扩大生产规模，辉瑞在拒绝了政府的资助后斥巨资3百万美元买下了位于布鲁克林的空闲制冰厂并用四个月的时间将其改造成为全世界最大的青霉素生产厂。 但是，青霉素的早期生产不如预想中的那么顺利，整个生产过程时时刻刻都需要工人监控，而且产量也非常低，品质也极其不稳定。但是，就在此时，一个历史的巧合又发生了。
某天，一名美国政府的研究人员玛莉·亨特在视察位于伊利诺伊州皮奥里亚的水果市场时发现了一颗长满了青霉的哈蜜瓜，她将这块发霉的哈蜜瓜带回了实验室并从中分离出了一株变异的青霉菌，这种青霉菌能够大量地分泌青霉素。利用这种青霉菌，辉瑞公司青霉素的生产量从10单位每毫升提高到了2000单位每毫升。
1942年，辉瑞公司为美国陆军和海军的医疗部门分装了第一瓶青霉素，这瓶青霉素的估值在15万美元以上。
1944年，青霉素大规模生产正式启动，同年6月6日，辉瑞生产的青霉素伴随着同盟国的士兵一起登上了诺曼底的海滩，但是此时，青霉素还是受政府管制的药物，仅被用于治疗军队伤员。
战后的1946年，美国政府向公众开放了青霉素，辉瑞购买了二战时的一座造船厂，并将其改造成为大规模生产药物的制药厂，这也标志着辉瑞正式进入了制药行业。
二战时期的Groton Victory Yard造船厂一角，后被辉瑞改造成了制药厂
在此后的几年中，这个制药厂生产了美国整个国家85%和全世界50%份额的青霉素，仅1946年一年的销售额就达到了4300万美元。
战后的探索与繁荣：开挂式的药品研发之路
二战之后，辉瑞也面临着诸多的挑战。在战后初期，因为辉瑞是全世界生产青霉素为数不多的重要厂家，所以能够大赚特赚。
但是，其它很多药厂看着这块巨大的蛋糕也都相继加入了青霉素生产的大军，这导致市场上的青霉素产量过剩，进而使青霉素的价格由之前的每十万单位20美元急剧下跌到2美分，下跌了1000倍，仅生产青霉素的利润变得非常微薄。
同时，辉瑞的化学品的销量也开始下降，因为之前的很多客户都开始自己建立工厂生产各种原材料，它们对于辉瑞的依赖程度大大降低。
于是，这促使辉瑞发奋图强，去探索发展新的各种药物，其中就包括抗生素。在当时，尽管青霉素对于某些感染性疾病具有很好的治疗效果，但是，青霉素并不是一种广谱的抗生素，对于大多数的感染疾病，青霉素还是无能为力，而且还易产生抗药性，这使得市场对于广谱强效抗生素的需求极其强烈。
辉瑞抓住这个机会，其公司第一个药品研发项目成功地从一种链霉菌中分离出了一种广谱四环素类抗生素——土霉素(Oxytetracycline)，这种抗生素对于多达100种的疾病都有十分有效的治疗效果。
1950年3月15日，美国FDA正式批准了辉瑞的土霉素药物Terramycin(商品名)。同时，辉瑞也采取了新的销售策略，建立自己的销售部门和力量，由经过训练的销售人员去直接向医院和零售商推销药品，并花费巨额资金加大宣传，再加上药品优异的治疗效果，这一切使得Terramycin成功地占领了市场，仅仅在上市的12个月后，Terramycin的销售额就占到了辉瑞全年总销售额6000万美元的四分之一。
除了投入精力和金钱在新的药品的开发，辉瑞还采取了一种更加取巧的方法，就是生物仿制药的生产，通过对市场上已经存在的药物分子进行适当的改良，进而快速生产出自己品牌的药物，在这一点上，辉瑞特别成功，这使辉瑞渐渐摆脱了仅靠单一药物维持销售额的境况。
事情还不仅限于此，1951年，辉瑞开始了其疯狂的全球扩张，相继在比利时，巴西，加拿大，古巴，英国，墨西哥，巴拿马和波多黎各建立公司分部。
1955年，辉瑞在英国建立了第一个海外发酵工厂，3年后，更多的药品生产车间在墨西哥，意大利和土耳其相继建立，直到1965年，海外市场为辉瑞贡献了超过2亿美元的销售额。
1960年，辉瑞在康涅狄格州格罗顿市建立了自己的医学研究实验室，这大大加速了新的药品的研发速度，同时，辉瑞也重新制定了公司的发展策略，投入了大量的资金来进行药物研发，开挂之路正式开始。
1967年，美国FDA批准了Vibramycin®(doxycycline hyclate)，作为公司的第一款仅需每天服用一次的广谱抗生素，Vibramycin一经出售就大获成功，迅速成为公司最畅销的药品，其每年的销售额可以达到2000万美元。
1976年，Minipress®(prazosin HCI) 被批准上市，作为一种降血压药物，可以抑制血管平滑肌表面的α1-肾上腺能受体，进而降低血压。
1980年，Feldene® (piroxicam)被批准上市，成为了世界上销售量最多的抗炎药物之一，同时，它也是辉瑞第一款销售额超过10亿美元的产品。
1984年，Glucotrol® (glipizide)批准上市，被用来治疗糖尿病。
1985年，Unasyn® (ampicillin sulbactam)，一种注射用的抗生素批准上市。
1989年，Procardia® XL (nifedipine)，被用来治疗心绞痛和高血压。
1990年，Diflucan® (fluconazole)，被用来治疗系统性真菌感染，成为当时世界上最好的抗真菌药物。
1992年，三连发，Zoloft® (sertraline hydrochloride)，治疗抑郁症。Norvasc®(amlodipine besylate)，治疗心绞痛和高血压。Zithromax®(azithromycin)，治疗呼吸道和皮肤感染。
1995年，Cardura® (doxazosin mesylate)，被批准用来治疗男性前列腺增生。
1997年，辉瑞帮助Warner-Lambert制药公司将LIPITOR® (atorvastatin calcium) 推向市场，LIPITOR作为一款降胆固醇药物，迅速占领市场并成为最畅销的该类药物，当年的销售额就高达8亿多美元，第二年，销售额突破了20个亿。
1998年，世界上第一款治疗男性勃起功能障碍的药物Viagra® (sildenafilcitrate)，俗称“伟哥”，被批准上市，这简直是广大男性同胞的福音，在上市后的短短三个星期内，医生们就开出了超过35万份的处方。同年的销售额接近8亿美元，第二年则超过10亿美元。 1999年，辉瑞被财富杂志评选为年度最佳公司，并于同年在麻省的剑桥建立了新的药物研发中心，当年的科研投入也首次超过了40亿美元，截止年底，辉瑞的销售额也超过了162亿美元。
21世纪的发展方向及总结
进入新的世纪，辉瑞又继续拓宽自己研发药物的领域，开始向癌症，艾滋病，神经性疾病等疑难杂症方向拓展，并推出了大量新的药物，比较有代表性的有Caduet® (amlodipinebesylate and atorvastatin calcium)，世界上第一款被用于同时治疗高血压和高血脂的药物；Lyrica® (pregabalin)，世界上第一款被用于治疗两种不同神经性疼痛的药物；Sutent® (sunitinibmalate)，一种口服的多激酶抑制剂被用来治疗多种癌症，如肾癌和胃肠道癌症；Selzentry™ (maraviroc) ，一种口服的HIV病毒抑制剂。
同时大量收购各种医药公司，为自己的药物生产线继续添砖加瓦，2000年，辉瑞花费1100多亿美元收购了Warner-Lambert制药公司，就这样，辉瑞成为了世界上第二大的制药公司。
2003年，辉瑞投入的研发费用第一次超过70亿美元并收购了Pharmacia生物制药公司，并获得了CELEBREX®(celecoxib)的全部产权，CELEBREX是一款被用来治疗各种原因引起的关节炎症以及疼痛的药物。
尽管辉瑞公司的历史已经接近170年，其制药历史从1942年算起，也有了80年，但是辉瑞公司依旧充满了朝气和活力，不断地推陈出新，去探索新的领域。在提高制药水平的同时，辉瑞还为贫困和落后地区如非洲地区的人民药品的获取也贡献了巨大的力量，相信在未来，辉瑞会继续为人类的医疗发展贡献出独特的力量。
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