学术荟萃丨许顶立：射血分数保留心力衰竭的诊治进展

　　射血分数保留心力衰竭（HFPEF）是老年心力衰竭（HF）患者中最常见的心衰类型，在老年女性新发心衰病例中HFPEF所占比例高达90％。近年来，HFPEF占心衰人群的比例也呈逐年上涨趋势，1986年HFPEF只占40％以下，2010年已经超过55％。虽然射血分数保留心力衰竭同射血分数减低心力衰竭（HFREF）一样有较高的发病率和死亡率，但目前临床上缺乏有效的治疗方法来改善HFPEF患者的预后，许多在HFREF患者中被证明有效的药物均未能在HFPEF的临床试验中获得令人满意的结果。HFPEF的表型复杂，合并症较多，是慢性心衰管理的难题，给公共卫生带来巨大的经济负担。

（一）传统心衰治疗药物

　　针对HFPEF的ACEI/ARB类、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类药物的研究均未得到阳性结果。但传统药物并非无任何应用价值，I－PRESERVE研究指出，厄贝沙坦对降低HFPEF患者的死亡率和再住院率无明显作用，但在一些利钠肽水平较低的亚组可能有获益。还有meta分析指出，如将纳入患者范围扩大到EF>40％，β受体阻滞剂可能对降低死亡率有益。而TOPCAT试验则显示螺内酯可降低HFPEF 患者的心衰住院率。利尿剂对于改善症状仍然有效，CHAMPION试验指出，对于有充血体征的患者，袢利尿剂的使用能改善HFPEF患者的症状。缬沙坦治疗高血压合并HFPEF的VALIDD 试验表明，无论是否使用缬沙坦，积极控制血压可明显改善伴有高血压的HFPEF患者的左心室舒张功能。

（二）HFPEF的非药物治疗的进展

　　相较于HFPEF药物治疗的探索令人沮丧，HFPEF在非药物治疗方面的探索却有令人期待的进展。

1  运动训练

  有研究指出，HFPEF患者的的运动不耐受，是一个独立的发病率和死亡率预测因子，运动训练可改善微血管及骨骼肌功能进而改善全身摄氧量，可作为一种潜在的治疗方式。在Kitzman的第二次独立、随机、单盲的临床试验中表明，持续4个月的肢体耐力运动训练可使峰值耗氧量显著增加。对于病情较稳定的HFPEF患者，运动训练是一种有效的非药物治疗，它可以通过外周机制提高运动耐量。

2  植入式肺动脉压监测

  肺动脉压力监测可以早期发现心衰患者血流动力学变化，指导医生在患者出现明显呼吸困难症状前及时干预。CHAMPION研究组对84例HFPEF患者的一项长达6个月的研究中指出，经股静脉植入无线肺动脉压监测装置来监测慢性HFPEF患者肺动脉压和心率，并根据监测结果调整治疗方案，使心衰再住院率减少了37％。2017年发表在JACC上的真实世界研究证实，动态血流动力学监测降低HFPEF患者再住院率的结论同样成立，植入肺动脉压监测装置后6个月内心衰再住院率减少45％，节约了大量医疗资源。

3  以减少肺动脉压为靶点的介入治疗

  如果HFPEF患者进展到晚期，肺动脉压显著升高，呼吸困难频繁发作，还可以通过心导管手术行左右房分流以减轻左房压力，进而减少肺动脉压力。REDUCE LAP－HF研究证实经左右房分流术后6个月内，有52％的患者静息肺毛细血管楔压降低，58％运动后肺毛细血管楔压降低，平均运动后肺毛细血管楔压在6个月后低于基线水平，心功能分级及6分钟步行试验均有所改善。这项技术可用于终末期HFPEF患者的姑息治疗。

（三） 新型药物的探索

　　1  NO－cGMP－PKG通路相关靶点药物：NO－cGMP－PKG通路是目前HFPEF药物治疗的新靶点。相关研究药物有PDE－5抑制剂、sGC激动剂、吸入硝酸酯类和脑啡肽酶抑制剂等。

  （1） 磷酸二酯酶5（PDE－5）抑制剂：西地那非的RELAX研究试验结果提示西地那非不能改善HFPEF患者的6分钟步行试验距离和生活质量，而且能引起轻度肾功能损害和神经内分泌激活。研究失败可能原因是：入选患者晚期心衰较多，此时HFPEF的进展可能是cGMP产生减少而不是cGMP降解过度所致。

  （2）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：sGC 激动剂可稳定一氧化氮 （NO）－sGC 的结合，增加sGC 对内源性 NO 的敏感性， 或通过 NO 独立结合位点直接刺激 sGC。CHEST试验和PATENT试验证明利奥西呱（riociquat）可提高肺动脉高压患者的运动耐量，且不改变肺血管阻力和心率，但DILATE－1研究结果认为利奥西胍并不能改善HFPEF合并肺动脉高压患者的平均肺动脉压力峰值。2015 年公布的SOCRATES－REDUCED研究结果表明，另外一个新型口服sGC激动剂Vericiguat 并未明显改变心衰恶化患者的NT－proBNP水平。

  （3） 吸入性无机亚硝酸盐：INDIE研究纳入105名HFPEF患者，使用吸入性亚硝酸盐治疗4周后，患者运动耐量、心功能分级、超声心动图指标和血浆NT－proBNP水平无明显改变。Borlaug认为研究失败可能原因是疗程不够长以及亚硝酸盐需要运动触发才能转化为NO。因此，他将进行一个吸入性亚硝酸盐联合运动训练治疗HFPEF患者的临床试验，目前正在进行中。

  （4） 脑啡肽酶抑制剂：二期临床试验PARAMOUNT研究证实沙库巴曲撷沙坦与缬沙坦治疗HFPEF对比，前者能有效降低NT－proBNP水平、减小左房容积和改善心功能分级。目前三期临床试验PAREGON－HF旨在比较沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在改善HFPEF患者心血管死亡率、再住院率及安全性方面的效果，其研究正在进行中，结果令人期待。

  2  其他药物

  （1）  晚期钠离子电流抑制剂：动作电位晚期钠离子电流可能在心衰过程中被激活导致钙超载而损伤心肌舒张功能。 雷诺嗪是一种晚期钠离子电流抑制剂，在一项纳入20例的RALI－DHF试验中表明用药30分钟后可见左室舒张末压力及肺毛细血管楔压下降，但2周的治疗后显示，患者左室舒张功能指标、运动能力和血清NT pro－BNP水平均无明显改善。这类药物对HFPEF预后的影响还需更多循证医学证据。

  （2）  钠－葡萄糖共转运蛋白2（SGLT－2）抑制剂： EMPA－REG OUTCOME试验入选7020名具有高心血管事件风险的2型糖尿病患者，经过3.1年的中位观察期发现，与安慰剂相比，SGLT－2抑制剂恩格列净能降低这些患者的心衰住院率。EMPEROR－PRESERVED试验旨在证明恩格列净对HFPEF的治疗效果，目前仍在进行中。

  （3）  IF电流选择性抑制剂：一项纳入61例患者的短期（7天）临床试验证实伊伐布雷定能够降低HFPEF的左心室充盈压，增加患者的运动耐量。但之后的一项随机、双盲、安慰剂对照的EDIFY试验纳入171名HFPEF患者，经过8个月的治疗，试验组和安慰剂组间超声心动图指标、六分钟步行试验和NT－proBNP水平的改变没有显著差异。

（四）  展望

　　HFPEF作为一种“老年病”，其负担将随着我国老龄化加重不断增加并超过HFREF。美国西北大学已经提出关于HFPEF患者的伞形临床试验，根据HFPEF患者的病因、主要症状、合并症等进行深入分型，根据表型结果将病人分到最适合的临床试验方案中，该伞形试验还包括老年性心肌淀粉样变和肥厚性心肌病等特殊表型。期待这些新型的临床试验设计能得出令人振奋的结论，为HFPEF患者的精确管理提供更多循证依据。

专家简介

　　南方医科大学南方医院教授、主任医师，博士生导师。心血管病学教研室主任，心血管病学专科医师培训基地主任。

　　担任中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员；中国医师协会心血管内科医师分会常务委员兼联络与国际交流工作委员会副主任委员；中国医师协会高血压专业委员会常务委员；中华医学会心血管病学分会委员兼代谢性心脏病学组副组长；中国老年医学学会常务理事；广东省医疗行业协会心血管病管理分会主任委员；广东省医师协会心血管内科医师分会副主任委员；广东省医院协会心血管介入管理专业委员会副主任委员等。

　　获聘为《中华内科杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心力衰竭和心肌病杂志》、《中国循环杂志》、《临床心血管病杂志》、《中国动脉硬化杂志》、《中国分子心脏学杂志》、《疑难病杂志》编委；《中华高血压杂志》、《内科急危重症杂志》常务编委；《心脏杂志》副主编。