【ACC.17专题】HFpEF：何为最佳治疗靶点？

美国东部时间3月18日上午9时，梅奥医学中心Margaret Redfield教授在2017年ACC年会上奉献了一场精彩绝伦的报告，重点阐述了目前射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）治疗的有关靶点。

一、HFpEF治疗策略

Margaret Redfield教授在报告中首先提出HFpEF患者的治疗阶梯：利尿剂减轻心室容量负荷；治疗心血管病危险因素及合并症；对患者进行心衰自我管理教育；适当有氧运动，提高患者的运动耐受性；将症状持续或因心衰频繁住院的患者转入心衰疾病管理项目；考虑肺动脉压指导下的治疗（NYHA III级及住院患者）。

并且指出，目前研究显示，肺动脉压指导下的HFpEF治疗与患者住院率和死亡率均有一定相关性。CHAMPION研究结果表明，与标准心衰管理相比，血流动力学指导（肺动脉压指导）的心衰管理可降低患者50%的住院率（RR：0.50，95%CI：0.35-0.70，P<>

图1  肺动脉压指导的心衰治疗与患者死亡率的关系

二、HFpEF治疗靶点及药物

HFpEF的病理生理机制是合并症导致的微血管炎症（图2），其治疗靶点包括炎症/氧化应激、微血管功能障碍、cGMP-PKG信号通路（图3）。

图2  HFpEF的病理生理机制

图3  HFpEF的治疗靶点

1、微血管炎症及氧化应激

他汀类药物、白细胞介素受体-1（IL-1）拮抗剂是作用于微血管炎症/氧化应激靶点的药物。

一项共计入选11个研究、17985名HFpEF患者的Meta分析显示，他汀类药物可以显著降低HFpEF患者死亡率（RR：0.60，95%CI：0.49-0.74，p<>

图4

图5

2、cGMP-PKG信号通路

磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂、无机硝酸盐/亚硝酸盐、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激因子、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）等可作用于cGMP-PKG信号通路（图6）。

图6

1）PDE-5抑制剂

PDE-5抑制剂西地那非可改善射血分数降低心力衰竭患者（HFrEF）的运动功能及临床状态，然而由Margaret Redfield教授主持的RELAX试验研究结果表明，西地那非并不能明显改善患者的运动耐力（p=0.92）或临床症状（p=0.85）；同样的，另外一项研究也显示，西地那非并不能降低HFpEF患者的肺动脉压及其他临床指标（p=0.14）。这些结果可能提示PDE-5抑制剂在HFpEF患者中可能不会获得较好疗效。

2）无机硝酸盐/亚硝酸盐

NEAT-HFpEF研究表明，有机硝酸盐类药物无法改善HFpEF患者的生活质量及运动耐力。但无机硝酸盐类药物的研究结果却让我们振奋，其可有效降低肺动脉压、提高患者的运动耐力（p=0.002）等，被认可作为HFpEF患者的慢性处方药物。此外，一项有关无机硝酸盐在HFpEF中的作用的研究（INDIE研究）正在进行，结果令人期待。

3）sGC刺激因子

公布于2016年欧洲心脏病学会（ESC）年会的SOCRATES-REDUCED研究结果显示，sGC刺激因子Vericiguat用于HFpEF患者，靶剂量10 mg时安全且患者耐受性良好。然而与安慰剂组相比，Vericiguat各剂量治疗12周，患者的主要终点事件、血浆NT-proBNP水平或左心房容积并未改变。

4）ARNI

LCZ696是脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂的复合物。PARAMOUNT研究已经证实，LCZ696可减少HFrEF患者的心衰住院次数及心血管死亡率，针对LCZ696在HFpEF患者中应用的临床试验PARAGON-HF研究目前正在进行中，旨在比较LCZ696与缬沙坦对于HFpEF的治疗效果，其结果值得期待。

3、微血管功能、心肌僵硬度

一项关于乳腺癌女性患者接受辐射治疗时，其HFpEF发病率随射线剂量增加而增加（p=0.0002）的研究表明，HFpEF患者存在微血管损害及微血管功能障碍。此外，Margaret Redfield教授还指出，心肌内胶原蛋白和肌联蛋白失衡导致的心肌僵硬度增加，是HFpEF发病的重要病理生理机制，提示这些或许是未来HFpEF治疗的新靶点。

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编辑 许慧┆美编 柴明霞┆制版 刘倩