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续： 鉴别PAH与HFpEF引起的肺高压 (注：HFpEF是指心衰但彩超射血分数正常者——Heart failure and preserved ejection fraction HFpEF) 临床实践中最常见的挑战是区分PAH和继发于HFpEF的第2组肺高压。 两种综合征都具有正常的左心室收缩功能和左心室舒张参数异常。 正确的病例分类至关重要，因为HFpEF在转诊肺动脉高压中心的患者中占相当比例，而PAH特异性治疗对这类第2组肺高压无效。 两个衡量HFpEF组的指标是超声心动图显示左心房大小增加，RHC（右心导管）PCWP增加。 在正常老年患者中，男性平均PCWP为9（SD 3）mm Hg，女性为11（3）mm Hg。第1组如纳入PCWP值超过15 mm Hg的患者并不合适。 熟练测定PCWP对于区分第2组肺高压和PAH是非常重要的（ 图4 ）。2呼气末PCWP与平均PCWP相反，与左心室舒张末期压力（LVEDP）相关性更好。 如果无法获得准确的PCWP，应进行左心导管检查以测量LVEDP。 图4 准确追踪测量肺毛细血管楔压（PCWP）的方法，以鉴别肺动脉高压和射血分数正常的心力衰竭所致的肺动脉高血压。 压力测量应在呼气末进行。系统自行生成的平均压力会低估实际压力，注意避免。 Am Heart J 2012; 163：589-94 临床与超声心动图模块流程可区分组第2组肺动脉高压和PAH（ 图5 ）。具有多种心血管合并症的老年患者因HFpEF而致肺高压的远比PAH多。 鉴于临床模块在区分继发于HFpEF和PAH的肺高压方面的准确率超过90％，超声心动图模块在识别PAH方面的特异性仅为59％。 为鉴别因于HFpEF或PAH所致的肺高压，可以尝试使用右心导管下的运动血液动力学评价和容量测试。 但是，这些技术尚未标准化，只能在经验丰富的中心使用。 图5 临床和超声心动图模块鉴别PAH与心力衰竭但射血分数正常导致的肺高压 ACCT=pulmonary artery acceleration time; ACE=angiotensin converting enzyme; AOC=area under curve; AP=anteroposterior; ARB=angiotensin receptor blocker; PW=pulse wave; RVOT=right ventricular outflow tract Circ Cardiovasc Imaging 2012; 5：765-75 肺动脉高压与慢性性肺病或缺氧所致肺高压的鉴别 表2列出了可帮助医师鉴别PAH与慢性肺病导致的第3组肺高压的特征——仍然非常重要，因为PAH特异性治疗对由肺部疾病导致的肺高压无效。 表2 从第3组肺动脉高压区分肺动脉高压的特征 评估右心室功能 右心室功能决定了PAH远期预后。 超声心动图中几项反映右心室和右心房口径增加或右心室收缩力下降的参数可比RVSP更好地作为PAH预后指标。 右心室收缩和舒张功能的下降、心包积液、右心室或右心房大小增加、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）下降（ 图6A ），Tei指数下降（ 图6 B），三尖瓣环收缩期峰值运动速度（S'）（ 图6 C）、 等容收缩速度下降（ 图6 C）和右心室游离壁应变异常等均提示病死率增加。 图6 超声心动图测量右心室功能 （A）TAPSE M超 光标通过右心室（RV）心尖放置到心尖四腔视图中的侧三尖瓣环上，用于测量心脏从舒张末期到收缩末期的环行距离（以厘米计）。 交叉阴影记录了1.3厘米的异常TAPSE。 （B）右室心肌性能指数（RVMPI-Tei指数）定义为等容收缩（IVCT）和等容舒张（IVRT）时间之和除以射血时间（ET）。 以上是代表组织多普勒和脉冲多普勒计算RVMPI的两种方法。 以下是IVCT，IVRT和ET，其中RVMPI =（IVCT + IVRT）/ ET。 （C）三尖瓣环的多普勒组织成像（DTI） S'是由三尖瓣环的脉冲DTI测量的最高收缩速度。 等容收缩速度（IVCv）定义为在收缩早期当右心室收缩和压力急剧升高而心室体积没有任何变化时三尖瓣环水平的DTI测量的峰值速度。 这些测量可以在用彩色编码多普勒离线获取高帧率之后完成（未标示） 与左心室不同，右心室收缩是从心尖至心底部。 TAPSE通过使用M超声测量心尖四腔视图中的环形偏移来评估纵向右心室缩短（ 图6A ）。 低于18mm的TAPSE预示PAH的死亡率增加。 尽管方便且可重复性好，但TAPSE仅测量基底右心室收缩功能，并不像心脏磁共振成像（MRI）或三维超声心动图那样准确测量整体右心室功能。TAPSE可能受左心室功能的影响。 此外，相对于RVF发作对应的TAPSE恶化时机尚不明确。 右心室的几何形状及其重型小梁使得以胸廓二维超声评估右心室功能和容积较为困难。 三维超声心动图提高了准确评估右心室的能力。 使用三维超声心动图测量右心室体积和右心室射血分数（RVEF）是准确且可重复强，观察者间差异最小（约4％）。 通过三维超声心动图测量的右心室容量和功能的变化与PAH中的临床结果相关。不过因其测量变异性较低，心脏MRI比二维或三维经胸技术更准确和可重复。 例如，为了检测临床试验人群中RVEF的5％变化，二维和三维超声心动图需要2-2.5倍心脏MRI所需的患者样本量。 当代PAH治疗 当代治疗PAH的策略大致可分为一般措施、支持疗法（ 框1 ）和PAH特异性治疗。 框1 PAH管理中的一般支持措施和基础治疗 一般支持性措施
PAH的基础治疗
PAH的特定疗法 现有14种PAH特异性治疗，它们以四种PAH相关分子途径的组分为靶向：电压门控，L型钙通道，一氧化氮环磷酸鸟苷（cGMP），内皮素和前列环素。 这些药物并不以阻灭，阻塞和硬化肺血管系统的不良血管重构为直接靶向，而且大多数并不能改善右心室的功能。 血管舒张剂治疗可能间接抑制细胞增殖并缓解长期给药时的不良血管重塑，若它们可减少mPAP则会特别如此。例如，降低肺动脉远端至血管带的肺动脉集束，可减少了Sugen /缺氧大鼠PAH模型中下游不利血管重塑。这表明肺动脉高压引起肺高压，反之意味着血流动力学改善，无论如何，都可能导致血管重塑（这句话太难翻译了！For example, pulmonary artery banding, which reduces pulmonary arterial pressure distal to the band, reduces downstream adverse vascular remodeling in the Sugen 5416/hypoxia rat model of PAH.67 This suggests that pulmonary hypertension begets pulmonary hypertension and conversely implies that improving hemodynamics, however achieved, may regress vascular remodeling）。 （注：真是自找苦吃，懒癌发作！以下我就不审校了，太麻烦了！） 钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂（CCBs）在5-10％的PAH患者中是有效的，患者在RHC期间对急性血管扩张刺激作出反应，mPAP下降10-40mmHg，心输出量没有下降。 吸入一氧化氮，静脉注射依前列醇或静脉注射腺苷用于急性血管舒张试验。 血管反应性可能是由于遗传易感性，由血管平滑肌细胞收缩基因变异引起的。 早期研究表明血管反应性可以基于简单的外周血mRNA表达谱（DSG2，桥粒钙粘蛋白和RHOQ，细胞骨架蛋白的mRNA的降低的水平）来鉴定。 CCB仅适用于有明确阳性血管舒张试验的PAH患者。 这些患者并不常见（占所有病例的5-10％），并具有不同的自然病史，CCB单药治疗的5年生存率为90％。 合适的PAH患者通常需要比常用剂量的CCB更高的剂量：氨氯地平20mg，硝苯地平120-240mg或地尔硫卓240-720mg /日。 维拉帕米不使用，因为其负性肌力作用。 尽管地尔硫卓也可以具有负性肌力作用，但对于窦性或房性心动过速患者，氨氯地平或硝苯地平优于氨氯地平或硝苯地平。 如果症状进展，应密切监测接受CCB治疗的患者是否有足够的反应，并转入PAH特异性治疗。 罕见的是对APAH患者的CCB有足够的长期反应。 靶向一氧化氮途径的药物 一氧化氮是一种有效的肺血管扩张剂，可激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）以产生cGMP。 cGMP通过cGMP依赖性蛋白激酶引起肺动脉平滑肌细胞（PASMC）松弛，其激活下游靶标，包括大电导钙敏感钾通道BK ca。 PAH患者降低了合成一氧化氮的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的肺表达，增加了将cGMP降解为5'-GMP的磷酸二酯酶5（PDE5）的表达。 由此导致的cGMP降低与PAH中不良肺血管重构有关。 PDE5抑制剂和sGC刺激剂增加了一氧化氮-CGMP通路并被批准用于治疗PAH。 尽管吸入一氧化氮可用于重症监护病房的急性治疗和急性血管舒张试验，但由于输送这种短暂气体的后勤挑战，因此它不用于慢性门诊治疗。 III期试验正在评估长期吸入一氧化氮在PAH中的安全性和有效性（ NCT02725372 ）。 PDE5抑制剂 -Sildenafil和他达拉非被批准用于治疗PAH。 西地那非改善研究的所有三种剂量（20 mg，40 mg和80 mg，每日三次）的6分钟步行距离（6MWD），世界卫生组织功能分类和mPAP（ 表3 ）。 对临床恶化没有影响。 西地那非每天三次以20mg批准用于治疗PAH。 然而，长期延长研究显示在较高剂量下血流动力学显着改善。 他达拉非（每日40mg）增加6MWD，临床恶化时间和与健康相关的生活质量（ 表3 ）。PDE5抑制剂的主要副作用包括头痛，潮红，消化不良和鼻衄。 表3 肺动脉高压的标志性临床试验 GC刺激物 -sGC是产生cGMP的异二聚体酶。 在PAH中，sGC通常是功能失调的，因为它被氧化或失去了血红素基团。 Riociguat直接刺激sGC而不依赖于一氧化氮，导致cGMP增加和肺血管舒张。 Riociguat 2.5 mg每天三次可改善6MWD，PVR，血清N末端B型利钠肽（NT-proBNP）浓度，临床恶化时间和WHO功能分级（ 表3 ）。 在治疗初始患者和服用其他PAH特异性治疗的患者中均观察到6MWD的改善。 由于低血压的风险，sGC和PDE5抑制剂不应同时使用。 然而，从PDE5抑制剂向sGC的转变会改善对PDE5抑制剂反应不足的患者的运动能力和血流动力学。 头痛，头晕，低血压，消化不良和胃食管反流是riociguat最常见的副作用。 靶向内皮素途径的药物：内皮素受体拮抗剂 内皮素是一种有效的血管收缩剂和平滑肌分裂素。 它通过内皮素A和内皮素B受体起作用。 内皮素在PAH患者的肺和血浆中过表达。 内皮受体拮抗剂（ERAs）波生坦，安立生坦和马西替坦对PAH有益。 波生坦和马西替坦是双重ERAs，阻断内皮素A和内皮素B受体。 每天两次波生坦125 mg可改善6MWD，WHO功能分级，Borg呼吸困难评分和临床恶化时间（ 表3 ）。 波生坦还能改善轻度症状患者的PVR和6MWD（WHO功能II级）。 与波生坦相比，马西替坦具有更大的组织穿透力并产生更持久的受体阻断。 马西替坦3 mg和10 mg每日分别将长期发病率和死亡率的复合终点分别降低30％和45％（ 表3 ）。 重要的是，这完全由PAH恶化的减少驱动，并且全因或PAH相关死亡率都没有减少。 选择性ERA拮抗剂安立生坦（每日10 mg）可改善6MWD，临床恶化时间，WHO功能分级，生活质量和NT-proBNP单药治疗。 ERAs的主要不良反应包括肝毒性，外周水肿，贫血和鼻充血。 在一项荟萃分析中，波生坦，波生坦和马西替坦贫血以及波生坦和安立生坦的外周性水肿更常见于肝毒性。 对于服用波生坦的患者，每月进行一次肝功能检测。 虽然没有强制规定，但对服用马西替坦和安立生坦的患者进行连续肝功能检测是明智的。 如果肝转氨酶超过正常上限的5倍以上，如果转氨酶升高伴随着血清胆红素浓度增加（超过正常上限的两倍），或者如果患者出现肝功能衰竭的迹象，则应停止使用ERA。 波生坦具有多种相关的药物相互作用，显着降低血清西地那非浓度，这可能损害组合这些药物的临床益处。 波生坦降低华法林浓度，需要密切监测国际标准化比率。 靶向前列环素途径的药物 前列环素和前列腺素类物质结合IP受体，这增加了环磷酸腺苷浓度，导致非选择性肺血管舒张。 它们还具有抗血小板，抗血栓形成，抗增殖和抗炎特性。 前列环素的表达在PAH患者的肺中减少。 根据制剂和特定分子，前列腺素可以通过吸入（伊洛前列素和曲前列素）或口服（曲前列素和贝前列素）以连续输注（静脉内（依前列醇和曲前列素）或皮下（曲前列素））给予。 依前列醇是一种合成的前列环素类似物。 它的半衰期很短（不到五分钟），在室温下不稳定。 因此，它必须冷藏并通过连续静脉输注给药。 依前列烯醇改善运动能力，mPAP，PVR，心输出量，生活质量和生存率（ 表3 ）。依前列醇的给药需要复杂的输送系统，包括连续输液泵，中心静脉导管和冰袋以保持温度。 必须通过中心静脉导管给药，因为它对周围静脉有刺激性。 新配方（Veletri）在室温下稳定，简化了管理。 依前列醇通常以2ng/kg/min开始，且剂量逐渐增加。 用于PAH的依前列醇的平均剂量范围为25-40ng/kg/min。 最常见的副作用包括胃肠道症状（恶心，呕吐和腹泻），头痛，潮红和下巴疼痛。 曲前列尼是前列环素类似物，具有几个优点，包括更长的半衰期（3小时）和室温下的稳定性。 许多曲前列环素制剂被批准用于治疗PAH（皮下，静脉内，吸入和口服）。 皮下曲前列环素可改善6MWD，血流动力学和生活质量（ 表3 ）。 皮下给药的主要限制是输注部位疼痛，其发生在85％的患者中。 虽然尚未在随机试验中研究静脉曲前列环素的研究，但美国食品和药物管理局以生物等效性为基础批准其使用PAH。 开放标签，长期延长研究表明运动能力和血流动力学改善，并延缓了静脉曲前列尼的临床恶化。 皮下或静脉曲前列环素以2ng / kg / min开始并逐渐增加至平均目标剂量60-80ng /kg/min。 曲前列环素和依前列醇的不良反应相似。 接受静脉注射前列腺素类药物的患者的导管相关血流感染可能会危及生命。 在家中补充泵时，患者必须使用精心的无菌技术来减少感染。 完全植入式泵可减少导管相关的副作用并提高患者的满意度 ; 但是，这种泵不能用于临床。 对于尽管服用西地那非或波生坦仍有症状的患者，吸入曲前列环素可改善6MWD和生活质量，作为附加疗法（ 表3 ）。吸入曲前列环素在一天三次吸入时开始，逐渐增加至每天四次最多吸入九到十二次。 由于全身吸收减少并且缺乏导管相关的副作用，它具有最小的全身效应。 常见的副作用包括干咳和头痛。 曲前列素二乙醇胺是一种口服盐酸曲前列素。 它改善了未接受治疗的PAH患者的6MWD，但WHO功能分级或临床恶化时间没有改善。 但是，当口服曲前列素作为服用ERA或PDE5抑制剂时出现症状的患者的附加疗法时，未见明显的益处。 因此，口服treprostinil仅被批准用于改善未经治疗的PAH患者的运动能力的单一疗法。 口服曲前列环素的起始剂量为0.125毫克，每天三次，每三到四天增加0.125毫克。 常见的副作用包括恶心，腹泻，头痛和下巴疼痛。 Selexipag是一种口服有效的非类前列腺素IP受体激活剂。 母体药物及其代谢物对IP受体具有高亲和力。 这种选择性将不利影响降至最低并促进剂量递增。 长期而言，事件驱动试验显示，selexipag降低了死亡，肺移植，房间隔造口术，PAH恶化入院或PAH恶化40％的复合终点（ 表3 ）。 这些好处主要是由于减少住院治疗PAH所致，死亡率没有改善。 发病率的降低不是剂量依赖性的。 Selexipag的起始剂量为200μg，每日两次，每周增加至每天两次，最多1600μg。 常见的副作用包括恶心，呕吐，腹泻，头痛和下巴疼痛。 待续吧！ |
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