【原】​文献声波| 肺动脉高压

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肺动脉高压是以肺血管系统重塑和肺血管负荷逐渐增加，进而导致以右心室肥厚和重构为特征的综合征。如果肺动脉高压得不到治疗，患者可因右心室衰竭死亡。肺动脉高压目前的血流动力学定义为静息状态下通过右心导管测定的平均肺动脉压＞20 mmHg。肺血管疾病引起的毛细血管前肺高压进一步定义为肺血管阻力增加≥3个Wood单位（WU）；而单纯毛细血管后肺高压的平均肺动脉压升高是由左心充盈压力升高所致是的，肺血管阻力＜3 WU。

基于世界肺高压研讨会（World Symposium on Pulmonary Hypertension）2018年会议的PH分类，肺高压（PH）的临床上分五类：1.肺动脉高压/2.左心疾病导致的肺高压/3.肺疾病,缺氧或这两者导致的肺高压/4.肺动脉闭塞导致的肺高压/5.多因素或机制不明的肺高压。本文着重介绍（第1组）相对罕见的肺动脉高压。

本文将从病理学特征/右心室/遗传特征/诊断/血流动力学/风险分层/治疗/未来方向几方面进行介绍。

01

病理学特征

由于基础疾病的多样性，肺动脉高压的组织学特征也是复杂多变的。但这一疾病具有共同的病理学特征，如肺远端血管三层重构（图2），包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞生长失控，以及炎症细胞浸润，主要累及直径为50～500 μm的毛细血管前血管。

图2. 肺动脉高压的病理生物学特征

图A显示正常远端肺动脉和以血管壁三层（内膜、中膜和外膜[EEL表示外弹性层，IEL表示内弹性层，SMC表示平滑肌细胞]）重构为特征的PAH血管。内皮细胞（EC）凋亡和增殖引起内膜增厚，平滑肌细胞增生引起内侧增厚，单核细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和树突状细胞等炎症细胞浸润，以及胶原破坏促进外膜重构。图B中，远端肺血管弹力纤维染色显示动脉腔明显狭窄，并且有同心圆样层状内膜增生和纤维化，以及IEL破坏（箭形）。图C中的弹力纤维染色显示肺小动脉完全闭塞（箭形）。图D（苏木精和伊红染色）显示丛状病变，近端为闭塞性病变（箭头），远端为过多且形态不良的毛细血管和大量内皮样细胞群（箭形）。图E（苏木精和伊红染色）显示PVOD特征性病变，伴内膜纤维化（箭形）和血管腔明显闭塞。图F显示转化生长因子β（TGF-β）超家族成员及遗传性PAH相关基因和蛋白的信号转导。

02

右心室

右心室功能是肺动脉高压患者临床结局和生存期的主要决定因素。随着肺动脉高压进展，肺血管阻力增加至5～10倍，将出现右心室肥厚、心腔扩张、脂肪沉积、纤维化和代谢性改变。

03

遗传特征

2000年取得了重大突破，当时有两个独立的研究团队发现了转化生长因子β（TGF-β）超家族成员BMPR2的杂合突变。这一突破有望帮助我们进一步了解该疾病，并且通过特定靶点改进治疗。

临床医师在伦理上有责任将遗传性疾病告知患者及其家人，尤其是特发性或遗传性肺动脉高压、肺静脉闭塞性疾病、肺毛细血管瘤病和先天性心脏病相关肺动脉高压。

04

诊断

肺动脉高压的症状不具有特异性，诊断该疾病的主要难度是排除其他类型的肺高压。

图. 疑似PH的诊断流程当根据症状和体征怀疑PH时，经胸超声心动图是全科医师开出的最重要筛查项目。临床评估中可综合其他血液和影像学检查，以确定诊断PH的最佳方法，以及可能的亚组或者相关状况（第1组）或其他疾病（如第2～5组）。怀疑患第1组（PAH），第4组（慢性血栓栓塞性PH）或其他形式重度PH合并右心室（RV）功能障碍（超声心动图）的患者通常应转诊至专科PH中心，他们在专科中心接受附加检查、影像学检查和右心导管检查，以进一步确定PH的性质和严重程度。多导睡眠图有助于排除可能导致或加重PH的相关睡眠障碍。吸入一氧化氮（NO）或吸入前列环素（PGI2）类似物或者静脉注射腺苷或PGI2类似物的血管扩张剂激发试验通常仅用于特发性PAH、遗传性PAH或者与药物或毒素相关的PAH患者。液体激发试验或运动激发试验分别用于检测左心疾病或运动诱发的PH。心肺运动试验（CPET）有助于识别呼吸困难的心源和肺源原因，并测定指标（如最大耗氧量或峰值），这被纳入欧洲心脏病学会-欧洲呼吸学会（European Society of Cardiology-European Respiratory Society，ESC-ERS）风险分层（有关ESC-ERS风险评分和REVEAL[评估早期和长期PAH疾病治疗的登记系统，Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management]评分的详细信息）。ANA表示抗核抗体，BNP表示B型利钠肽，CBC表示全血细胞计数，CMR表示心脏磁共振，LFT表示肝功能检查，NT-proBNP表示氨基末端proBNP，TSH表示促甲状腺素。

05

风险分层

2015年欧洲心脏病学会-欧洲呼吸学会（ESC-ERS）肺动脉高压诊疗指南强调，在基线和随访时，结合临床、功能和血流动力学指标，将患者分层到低危、中危和高危人群是一个越来越重要的优先事项，而且也是选择治疗方案的工具。ESC-ERS“风险表”和其他风险评分（如REVEAL风险评分计算器）也已成功地用于评估生存率。

06

治疗

基本支持措施是固定组成部分，其中包括利尿剂（以达到正常血容量），吸氧（以维持足够的血红蛋白氧饱和度）等（图4）。抗凝治疗仅推荐用于特发性肺动脉高压。

根据严格标准一般在最初插入右心导管期间对吸入一氧化氮后（平均肺动脉压降低≥10 mmHg，达到绝对值≤40 mmHg，伴有心输出量增加或无变化）的有肺血管扩张反应的患者，可接受大剂量钙通道阻滞剂单药治疗。前提是单药治疗使患者在治疗至少1年后的重复检查时达到纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅰ级或Ⅱ级，并且血流动力学改善。

如果出现临床病情恶化或血管扩张反应丧失，则应根据危险分层按公认的治疗流程加用肺动脉高压特异性治疗。目前的靶向疗法包括抑制内皮素通路/增强前列环素（PGI2）和NO通路来纠正内皮功能障碍。如果药物治疗不能将风险降低至低水平或中等水平，则建议将患者转诊，评估是否适合接受肺移植。

图. PAH确诊病例的治疗流程图. PAH靶向疗法的三条经典通路目前的靶向疗法旨在通过抑制内皮素通路和增强前列环素（PGI2）和NO通路来纠正内皮功能障碍27。PAH患者增加的内皮素1（ET1）可与内皮素A（ETA）受体结合，引起血管收缩（平滑肌细胞）和细胞增殖，也可与内皮素B（ETB）受体结合，引起血管扩张和抗增殖。因此，目前有双重ETA-ETB受体拮抗剂（如波生坦和马西替坦）或选择性ETA受体拮抗剂（如安贝生坦），这样ETB受体可发挥功能。在PAH中，PGI2和NO通路的表达和功能降低，分别导致环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）减少，而cAMP和cGMP是负责血管扩张和抗增殖的第二信使。可增加cAMP的药物包括静脉给药（如依前列醇和曲前列尼尔）、皮下给药（曲前列尼尔）、吸入给药（如伊洛前列素和曲前列尼尔）、口服给药（曲前列尼尔）的PGI2类似物，或者使用口服给药的PGI2受体（IP）激动剂（如司来帕格）。可增加cGMP释放的方式包括吸入NO（基本上用于心导管室或重症监护病房，NO可刺激可溶性鸟苷酸环化酶[sGC]），或者使用口服PDE5抑制剂（西地那非或他达拉非）抑制5型磷酸二酯酶（PDE5，PDE5可将cGMP降解为GMP）。直接sGC刺激剂（如口服利奥西呱）可增加cGMP释放（与NO释放无关）。这些药物的不良事件通常可接受。但有由于血管扩张作用引起的相同副作用，包括头痛和头晕（尤其是在治疗开始时）、面部潮红和上呼吸道充血，体循环低血压（全身给药时更常见，使用某些需要缓慢增加剂量的药物时也常见，如利奥西呱和司来帕格）、消化系统症状（如腹胀、恶心或呕吐和腹泻）和皮疹（PGI2类似物）。液体潴留（如足部水肿）是治疗开始时的常见问题，需要调整利尿剂的剂量。其他特异性副作用包括咳嗽（如吸入曲前列尼尔）、转氨酶水平升高（波生坦）、贫血（马西替坦）、视力改变（PDE5抑制剂，但非常罕见）、皮肤刺激或蜂窝织炎（皮下给药的曲前列尼尔）、血小板减少或骨髓抑制（全身给药的PGI2类似物）。AA表示花生四烯酸，AC表示腺苷酸环化酶，Cox 1/2表示环加氧酶1/2，eNOS表示内皮型一氧化氮合酶，GS表示G蛋白偶联受体，GTP表示鸟苷三磷酸。

07

未来方向

目前的趋势是对生物标志物和各种其他“组学”（蛋白质组学和基因组学）开展大规模研究，这应该有助于确定适用于肺高压各分组的特定机制通路，还将产生精准医学。

好了，文献周周听，今天最动听，就到这里吧。

推荐：小叶子  校审: corticosoteroid

声优：Macrophage 编辑：Macrophage

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