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詹莉 李琪英 400016，重庆医科大学第一临床学院（詹莉、李琪英）；400016，重庆医科大学附属第一医院麻醉科（李琪英） 国际麻醉学与复苏杂志,2018,39(02):156-160. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2018.02.15 基金项目：无  REVIEW ARTICLES 【综述】 肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）指静息仰卧位时右心导管测的平均肺动脉压≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。目前PH的定义已经简化，右心导管检查是诊断PH的金标准。2013年法国尼斯第五次PH论坛将PH分为五大类：第一类为动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH），包括特发性、遗传性、药物和/或毒素相关性、疾病相关性PH，肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤及新生儿持续性PH等；第二类为左心疾病相关性PH；第三类为肺部疾病和/或缺氧相关的PH；第四类为慢性血栓栓塞性PH；第五类是多种未明机制所致PH 。
PH隐匿性强，患者一般就诊较晚，临床上往往是患者心功能严重受损才就诊，或一些患者因其他外科疾病需手术，行术前检查时才被发现。导致PH的原因较多，PH不仅仅局限于一种疾病，是多种原因导致血流动力学改变而引起的综合性病理状态。PH的特点是肺动脉血管的重建，肺血管阻力进行性增加，最终导致右心功能衰竭，围手术期预后极差、病死率极高，术前并发心力衰竭、呼吸衰竭、心律失常、败血症、肾功能不全、心肌梗死等的发生率为14%~42% 。在非心脏手术的麻醉中，PH患者较非PH患者病死率高1%~8% 。PH已成为术前并发症及术后死亡的独立危险因素。本文旨在回顾近10年来术前发现及已患有PH患者的研究。
 1 PH的流行病学  不同地区PH患者年龄可能存在差异，早期研究表明PH以年轻成年女性为主。欧洲及北美洲的患者主要是动脉性PH ，其中特发性PH及结缔组织相关性PH最常见，巴西等国血吸虫相关性PH也是其主要的患病原因之一 。我国多中心研究动脉性PH为我国主要的患病类型 ，好发于青壮年女性且体脂指数偏低。因此动脉性PH的流行病学资料存在地区和民族差异。PH的环境因素、社会经济因素、表观遗传学特点等影响因素及预后特点未完全阐明，仍需深入研究。左心疾病相关性PH、肺部疾病相关性PH等临床研究资料较少，仍需更多的相关研究以明确其流行病学特点。大量数据显示，经诊断及治疗，1980年PH患者的平均存活时间约2.8年，随着诊断及治疗技术的发展，2012年49%的PH患者能存活长达7年。
2 PH的机制 近年来，PH研究得到很大的进步，但PH疾病的病理生理机制暂未明确。大量研究揭示炎症因子、生长因子、钙通道异常、骨干扰形态发生蛋白受体Ⅱ型/转化生长因子-β轴、神经肿瘤因子失调、血管生成失调、肺血管的代谢紊乱、线粒体调节异常、细胞外基质的紊乱、血管活性介质的异常等参与PH的形成。目前PH机制研究主要有以下4方面：遗传学、血管活性物质失衡、离子通道、炎症物质。
2.1 遗传学机制 有研究表明，基因易感性参与PH的形成，例如EIF2AK4 （eukaryotic translationinitiation factor 2α kinase 4）参与肺静脉闭塞病的形成 。在家族性PH患者中发现编码Ⅱ型骨形成蛋白受体（bone morphogenetic protein receptor type, BMPR2）基因突变，骨形成蛋白对胚胎发育、组织稳态起着重要作用，并可抑制血管平滑肌细胞的增殖，诱导其凋亡 。欧美及日本多项研究发现家族性PH以及特发性PH均存在BMPR2基因的异常，其比例占到20％~50％。在先天性心脏病PH和长期使用减肥药所致PH的病例中，亦发现部分患者伴有BMPR2基因的异常。由此分析除家族性和特发性PAH外，BMPR2基因可能也参与PH的发病过程。遗传性出血性毛细血管扩张症的研究中发现，绝大多数遗传性出血性毛细血管扩张症患者致病基因中检出活化素受体样激酶1基因突变，在同时伴有PAH的患者中还发现该突变基因集中活跃在激酶活性领域。这些基因的产物参与了肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的生长、分化和凋亡 。目前其具体机制仍不完全清楚，以BMPR2信号通路作为靶点治疗在动物水平取得确证，随着基因测序技术的不断深入研究及发展，遗传学机制在PAH发病机制中的作用将被全面阐释，为临床治愈指明方向。
2.2 血管活性物质失衡机制 血管活性物质例如前列环素、血栓烷素复合物、一氧化氮（nitric oxide, NO）、内皮素。前列环素具有强效的血管扩张作用，能减少血小板聚集及血管平滑肌的增殖；血栓烷素复合物则可以加剧血小板的聚集。在PAH患者中，前列腺环素水平下降，血栓烷素复合物增加 。NO通过环磷鸟嘌呤核苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）途径舒张血管，减少内皮细胞增殖 。有研究表明所有类型的PH患者都会导致NO的生物利用率降低。磷酸二酯酶5将cGMP分解为无活性5GMP。PH患者的平滑肌细胞以及右心室磷酸二酯酶5过度表达 。在PAH中，内皮素分泌增加，内皮素使肺血管收缩，刺激平滑肌细胞增殖。血管内皮细胞线粒体调节异常促使肺血管结构重建。血管活性物质失衡导致肺血管过度收缩，原位血栓形成从而加重PH。
2.3 离子通道机制 大量研究明确表明，钾离子通道在PH形成机制中起着重要作用。钾离子通道主要作用是维持膜电位及调节细胞内游离钙离子浓度，低氧状态下，钾离子通道受到抑制，细胞内钾离子浓度升高，导致膜电位升高而除极，激活L型钙离子通道，钙离子进入细胞内，细胞内钙浓度升高从而引起血管收缩并使平滑肌细胞增殖 ，最终导致血管重构。离子通道在调控肺血管收缩和细胞增殖中起到关键作用，是治疗PAH的靶点，深入研究钙通道在PAH形成中的作用机制将为精准治疗PAH指明新方向。
2.4 炎症机制 在PH形成机制中，近年来许多研究显示多种细胞因子参与的炎症机制起着重要作用。缺氧、自身免疫性抗体、病原微生物等多种因素可以导致促炎症因子表达升高，激活炎症细胞和下游的信号转导通路启动增殖过程和炎性病变。组织学研究表明，在重构的肺动脉周围发现炎症细胞明显浸润，包括肥大细胞、巨噬细胞、B细胞、T细胞及树突状细胞。缺氧、自身免疫反应、病原微生物等可促进炎症细胞释放出大量的细胞因子、趋化因子和黏附分子，导致肺血管内皮细胞损伤并启动平滑肌细胞的增殖 。抗炎治疗已在动物试验中取得明确效果，多项临床试验也在同步开展，抗炎治疗有望对PAH患者提供新的治疗方案。
尽管导致PH的原因不尽相同，但多因素致使血管内皮细胞功能紊乱，加剧血管收缩，大量细胞增殖使血管重建，导致肺动脉狭窄甚至闭塞 。最后，肺动脉压力持续增高，长期过重的后负荷使得右心室肥大和扩张，最终导致心肌缺血。PH发病机制研究得到突破性进展，目前作用不同信号通路靶向药物得到临床广泛应用，提高了PH患者的生活质量，为PH患者带来希望和曙光。
3 麻醉前评估 PH患者围手术期风险高、并发症严重，术前应明确告知患者该病可能的严重并发症，这些并发症可能延长住院时间增加住院费用，甚至死亡。PH患者的并发症及病死率都较非PH患者明显高，PH患者的并发症主要是右心衰竭、呼吸衰竭、心律失常，发生率为24%~42%，病死率0~18% 。要充分做好PH术前评估工作，其直接影响围手术期并发症及病死率。对于PH的患者，术前主要从PH的严重程度、病因学、实验室检查及生化指标、麻醉方式及外科因素这几个方面来评估。
PH疾病的严重程度与患者的预后密切相关，基于PH患者的症状，WHO将PH的严重程度分为4级 。Ⅰ级：患者日常活动不受限制，日常活动后患者不会出现呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥先兆症状。Ⅱ级：患者活动轻度受限，安静时没有不适，但是日常活动后就会导致呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥先兆症状。Ⅲ级：患者活动明显受限，在安静时患者没有不适，但是在低于日常活动强度时就会导致呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥先兆症状。Ⅳ级：患者不能进行任何活动，患者在安静时就有右心衰竭的表现，进行任何活动均会加重患者的症状。虽然WHO分级可预测患者的生存率，但是行非心脏手术PH患者的生存率缺乏证据。
Ramakrishna等 研究表明WHO分级Ⅱ级及以上的PH患者合并的并发症越多，虽然其他研究在同一时间没有发现这种相关性，大多数研究者认为WHO分级Ⅰ级的患者较其他分级的患者预后要好。PH的病因与并发症及病死率相关，Memtsoudis等 和Kaw等 研究表明PAH患者行非心脏手术较其他类型PH患者的并发症和病死率高。术前检查如心脏指数和右心房压力、平均肺动脉压、肺血管阻力、B型钠尿肽、肌钙蛋白、6 min步行试验等可初步评估心功能及PH的严重程度，但研究数据有限，差异无统计学意义。Meyer等 研究表明右心房压力升高、6 min步行距离<399 m可增加病死率，但ramakrishna等="">
虽然证据有限，但大多数研究者继续提倡使用这些数据对PH患者进行危险分层。外科因素也是术前危险分层的重点，急诊和中级/高风险手术是独立危险因素 。手术时间>3 h、大出血风险、术中输血、肺叶切除、术中缺氧和高碳酸血症可诱发肺血管收缩，加剧PH。最后，与肺栓塞相关的手术（如骨科手术）可严重恶化PH，导致发病率和病死率增加 。
对于麻醉方式的选择，神经阻滞、椎管内麻醉、全身麻醉都是可行的，但合并PH患者的并发症及病死率都较高 ，也有专家考虑全身麻醉风险较高，提倡尽量避免全身麻醉，尽可能采取神经阻滞等麻醉方式 。
总的来说，对于PH的非心脏手术患者的术前准备及评估涉及手术科室、心内科、呼吸科、影像科、重症医学科和麻醉科等多个学科的通力合作。麻醉医师应该多学科统筹，术前充分评估，完善相关检查找出PH的病因并且评估其严重程度及合并症，优化PH的治疗方案，改善心功能和机体氧合，从全局考虑手术的风险及患者预后。
4 术前、术中与术后管理 术前患者一旦确诊PH，应尽可能寻找病因，针对病因治疗，一般治疗包括吸氧、强心、利尿、钙通道阻滞剂、抗凝等。除了传统的治疗，近年来出现了大量的靶向治疗药物（如前列环素及其类似物、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、酪氨酸激酶抑制、可溶性鸟苷酸环化酶激活剂等），靶向药物的临床使用极大地改善了患者的预后。专家建议PH的治疗应该贯穿整个围手术期，术前改善患者症状，提高患者的活动耐量 。对于口服药物治疗PH的患者，术前可考虑改用静脉药物治疗（如西地那非、曲前列素或依前列醇），术前将抗凝药物改为低分子肝素桥接治疗 。 术中主要管理原则是避免一切引起肺动脉压力升高的因素，预防PH危象的发生。适当的监测可避免诱发及加重PH的因素（如低氧血症、高碳酸血症、低体温、酸中毒、高血容量或血容量不足等），并根据监测做出及时调整。
对于PH，目前没有任何数据表明哪种监测是最合适的；虽然右心导管监测备受争议，但大多数研究学者认为持续的有创动脉监测及右心导管监测是必要的。术中最常见及致命性的并发症包括PH危象和全身性低血压 。一旦出现肺高压危象应立即给予肺血管扩张剂（如吸入NO、伊洛前列素、西地那非或静脉给予米力农、硝酸甘油）治疗 ，同时静脉注射血管升压素纠正全身性低血压。若上述措施失败，可考虑主动脉球囊反搏或体外膜肺氧合 。目前围手术期PH患者管理、评估、肺血管危象的处理及治疗缺乏多中心研究。
术后PH患者仍处于危险期，应继续治疗。术后管理必须包括警惕血流动力学变化，维持血流动力学稳定，避免已知因素引起肺血管收缩，继续加强PH的治疗，监测与系统评估患者病情变化。由于麻醉药物作用消失，疼痛可能使全身血管阻力增加，从而加重PH，引起急性右心衰竭。术后疼痛的管理极为重要，宜采用多模式镇痛方式，可使用神经阻滞联合阿片类药物加强镇痛，可辅以非甾体抗炎药改善疼痛。术后患者大多数死于呼吸衰竭、心力衰竭 。术后及时治疗出血、感染等并发症，必要时可使用利尿剂及强心药物以维持血流动力学稳定，继续强化监测，加强液体管理，量出为入，避免液体负荷过重。
5 总 结  PH是一类发病机制复杂、多种因素参与的综合征，起病隐匿，患者就诊时多已处于PH心功能Ⅲ~Ⅳ级，治疗难度大，药物敏感性低，心脏结构不可逆程度高，预后极差。近年来PH治疗已取得了长足的进展，但非心脏手术合并PH围手术期风险仍然很高。非心脏手术的围手术期管理指南将PH列为独立危险因素。充分了解PH的病理生理，术前仔细及全面的评估、改善心功能、纠正机体氧供需平衡，必要的有创监测，维持血流动力学稳定，避免PH危象，合适的手术方式及麻醉方案，精准的围手术期治疗，制定多学科综合治疗方案，以保障围手术期PH患者的生命安全。我们更期待在目前所发现的基因以及相关受体领域中能研究探索出该疾病的根本形成原因，在疾病的早期发现并遏制其进一步发展，造福广大患者。 |
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