肺动脉高压的发病机制与临床管理（综述译文）

前言

PH的定义为：静息时mPAP≥25 mmHg。第五届世界肺高压研讨会（the Fifth World Symposium on Pulmonary Hypertension）提出的分类系统将患者分为5组，以此来指导肺高压的临床路径：第1组——肺血管疾病引起的肺高压；第2组——左心疾病引起的肺高压；第3组——肺部疾病或缺氧引起的肺高压；第4组——慢性血栓栓塞性疾病引起的肺高压；第5组——由多种疾病引起的一系列肺高压综合征，包括溶血性贫血和结节病（见图1）。原则上，各组中的患者具有相同的病理生理特点、预后和治疗反应；实际上，各组间存在巨大的异质性。

本综述的重点是第1组肺高压，也称为PAH。PAH是一种心肺疾病，影响肺动静脉循环和右心室。阻塞、过度增殖、血管病变、毛细血管前小动脉的血管收缩和静脉阻塞（在第1组疾病的某些类型中）会增加PVR，加重右心室后负荷，导致RVF，RVF是PAH死亡的主要原因。目前PAH的治疗主要是肺血管扩张剂，它们可以改善症状并减少住院率，但价格昂贵且无法治愈。

这篇综述总结了PAH的流行病学、诊断评估和治疗方法，还回顾了基础研究的最新进展，指出了潜在的治疗目标和未来需要研究的问题。

来源和选择标准

我们通过搜索PubMed 2007—2017年资料，确定了本综述的参考文献。我们只收录了有同行评议的英文文献。我们将以下检索词与"pulmonary hypertension"结合使用："mechanisms" "experimental models""diagnosis""epidemiology" "survival" "pulmonary arterial hypertension" "guidelines" "classification" "imaging" "hemodynamics"和"therapy"（检索词的中文翻译为"肺高压""机制""实验模型""诊断""流行病学""生存""肺动脉高压""指南""分类""影像" "血液动力学"和"治疗"）。我们根据研究设计的质量和规模纳入文章，偏向于随机对照试验、大型注册研究的报告和指南。关于发病机制部分，我们选择了声誉很好的著名期刊的论文，强调不同研究中证据的一致性，以及从多个研究小组获得一致数据的重点证据。我们还收录了2007年之前撰写的、引用次数很高的论文，排除了案例报告和非同行评议期刊的论文。我们筛选了大约1 000篇证据等级为Ⅰ~Ⅳ级的论文，并纳入740篇以供详尽综述。

PAH的流行病学和自然史

PAH的发病率为每年每百万成年人2.0~7.6例，其患病率介于每百万成年人11~26例（表1）。女性PAH的发病率是男性的4倍，但患有PAH的男性，存活率反而更低。几乎一半的患者为IPAH或遗传性PAH或厌食症引起的PAH，APAH位居第二常见。NIH于1980年代的注册研究是首次针对PAH的主要流行病学研究。之后有10个主要注册研究阐述了PAH的流行病学（表1）。这些现代注册研究提供了2种新颖的见解。

首先，在当今时代，IPAH、遗传性PAH或厌食症相关PAH患者比NIH当年登记注册的患者年龄更大（诊断时的平均年龄分别为45~65岁和36岁）。可能的解释如下：由于PAH特异性治疗的可及性增加和多普勒超声心动图的广泛使用，提高了人们对PAH的认识，加深了老年患者对PAH的了解。然而，随着第1组队伍平均年龄的增加，误诊的风险也在增加，因为第2组肺高压在HFpEF患者中更为普遍，也有一些超声心动图异常。

其次，过去的20年中PAH患者的长期生存情况已得到明显改善。与1980年代的2.8年相比，现在的中位生存期为6年。同样地，PAH患者的1年生存率也明显提高，从上世纪90年代的65%，提高到了现在的86%到90%不等。对PAH认识的提高、PAH特异性治疗的可及性增加、长期抗凝疗法，以及更好的RVF管理，可能是生存期提高的原因。

尽管如此，PAH仍然造成了巨大的临床和经济负担。即便2001—2012年间PAH相关的住院患者有所减少，但每次PAH相关住院患者的平均费用和住院时间有所增加，住院病死率没有明显下降。

PAH的诊断

PAH的定义为：在没有常见的肺高压病因，例如左心疾病、慢性肺病或静脉血栓栓塞的前提下，静息时mPAP≥25 mmHg，PCWP<15 mmHg，PVR>3 Wood单位。

多普勒超声检测到RVSP升高后，多数患者被转诊接受肺高压评估。RVSP基于伯努利（Bernoulli）原理进行计算，以三尖瓣反流的速度、加上RAP的估计值为依据。RVSP=4V²+RAP（译者注：原文公式RVSP=4V²似乎有误，查阅资料后修改），其中V是三尖瓣峰值反流速度。RAP可以通过观察颈静脉压来确定的，或者更常见的是：通过在基线和深吸气时测量下腔静脉的宽度（直径）来确定。在与RHC相比较的基础上，下腔静脉最大直径>19 mm或吸气试验中塌陷30%或更少，意味着RAP>10 mmHg。三尖瓣反流对RVSP的评估可能低估或高估肺动脉收缩压，而且不能测量mPAP，也不能提示或表明PAH是否与先天性肺血管疾病有关。

因此，如果超声心动图检查结果提示PH，应立即转诊至专科中心进行进一步评估，以确认血流动力学异常并将患者正确分类入PH组。这一点非常重要，因为PAH的病因不同，治疗和预后也有很大差异。图2总结了PAH的诊断流程。慢性低氧性肺疾病需要进行肺功能检查和夜间血氧饱和度测定并进行评估。通气/灌注扫描是排除CTEPH的首选诊断测试，因为它在识别远端CTEPH方面比计算机断层扫描肺血管造影更为敏感。对于通气/灌注扫描高度疑似的患者。可进行侵入性肺血管造影或胸部计算机断层血管造影。排除CTEPH是很重要的，因为合适的（有适应证的）CTEPH患者可以通过外科肺动脉血栓内膜剥脱术得以治愈。

血清学检查有助于确定PAH的相关原因，例如结缔组织病或肝硬化。RHC对确诊PAH必不可少，并且必须在开始PAH靶向治疗之前进行。RHC还可评估肺高压的严重程度，评估潜在的左心疾病，并确定对急性血管扩张剂反应良好的患者亚组。图3显示了典型PAH患者的测试结果。

许多PAH患者存在不止一种导致其发生PAH的情况。内皮功能障碍和缺氧虽然不是因果关系，但往往会加重PAH。临床医生经常面临巨大挑战——确定患者是否因伴随的轻度肺病、左心疾病或肺栓塞导致PAH在某种程度上加重。相反，许多第2组（例如二尖瓣狭窄患者）和第3组（慢性阻塞性肺疾病或间质性肺疾病）的患者，其PAH反应不成比例，反映出潜在的肺动脉血管收缩、不良重构，或两者兼而有之。这类2组和3组肺高压患者的生理学特征与PAH相似，尤其是PVR升高。

PAH与HFpEF引起的PH的区别

临床实践中最常见的挑战之一是鉴别PAH和继发于HFpEF的第2组肺高压。这2种综合征都有左心室收缩功能正常和左心室舒张期参数异常的情况。由于HFpEF在转诊至PH中心的患者中占相当大的比例，而PAH特异性疗法对第2组PH无效，因此正确的病例分类至关重要。衡量HFpEF组的2个指标是：超声心动图报告左心房增大以及RHC发现PCWP增加。在一般老年患者中，男性的平均PCWP为9（SD3）mmHg，女性为11（3）mmHg。因此，将PCWP值高于15 mmHg的患者纳入第1组并不合适。熟练测量PCWP的对于鉴别区分第2组肺高压和PAH非常重要（图4）。与平均PCWP相反，呼气末PCWP与LVEDP的相关性更好。如果无法获得准确的PCWP，应进行左心导管检查测量LVEDP。

临床和超声心动图模块流程可以区分第2组肺高压和PAH（图5）。心血管合并症较多的老年患者因HFpEF所致的肺高压远多于PAH。临床模型对HFpEF继发性肺高压和PAH的鉴别诊断准确率达90%以上，而超声心动图模型对识别PAH的特异度仅为59%。有人提议使用RHC右心导管运动血液动力学评估和容量测试来区分PAH和继发HFpEF所致肺高压。然而这些技术尚未标准化，只能在经验丰富的中心使用。

鉴别PAH和慢性肺病或缺氧引起的PH

表2列出了PAH与第3组由慢性肺病引起的肺高压的特征，可帮助医生进行鉴别。这一点很重要，因为尚无证据表明PAH特异性治疗对肺疾病引起的肺高压有效。

右心室功能评估

右心室功能是PAH长期预后的主要决定因素。和RVSP相比，超声心动图反映右心室和右心房增大或右心室收缩力下降的几个参数是更好的PAH预后指标。右心室收缩和舒张功能降低、心包积液、右心室或右心房增大、TAPSE缩小（图6A）、Tei指数降低（图6B）、三尖瓣收缩期峰值运动速度（S′）降低（图6C）、等容收缩速度下降（图6C），以及右心室游离壁应变异常都预示着死亡风险增加。

与左心室不同，右心室收缩是从心尖到心底。TAPSE使用M型超声（图6A）通过测量心尖四腔视图中的环形偏移来评估右心室纵向收缩功能。TAPSE<18 mm预示着PAH的病死率增加。尽管TAPSE测量方便且可重复性好，但仅能测量基底部的右心室收缩功能，不能像心脏MRI或三维超声心动图一样精确测量整体右心室功能。TAPSE可能会受左心室功能的影响。此外，与RVF相对应的TAPSE恶化时间很难确定。

右心室的几何形状结构及其发达的肌小梁使得用二维经胸评估右心室功能和容积变得很困难。三维超声心动图提高了准确评估右心室的能力。使用三维超声心动图测量右心室容积和右室射血分数是不仅准确而且可重复，观察者间变异性小（约4%）。三维超声心动图测量出的右心室容积和功能的变化与PAH的临床转归结果相关。而心脏MRI由于测量的可变性小，比二维或三维经胸腔技术更为准确，可重复性更强。举例说明，如果要在临床试验人群中检测到5%的RVEF变化，二维和三维超声心动图需要的患者样本量是心脏MRI的2.5倍。

PAH目前的治疗方法

目前PAH的治疗策略可大致分为一般措施、支持疗法（框图1）和PAH特异性治疗。

PAH特异性治疗

针对PAH的特定疗法有14种。它们以PAH相关的4个分子途径通道的成分为目标，分别是：电压门控L型钙通道、NO-cGMP、内皮素和前列环素。这些药物并非直接作用于损灭、阻塞、硬化肺血管的不良血管重构，而且大多数都不能改善右心室的功能。长期给予血管扩张剂治疗，特别是如果它们降低了mPAP，可能会间接抑制细胞增殖和逆转不良血管重构。例如，肺动脉束带术可降低束带远端的肺动脉压，减轻Sugen5416/低氧大鼠模型中PAH下游血管的不良血管重构。这表明肺高压会引起PAH，反之则意味着血流动力学改善（无论达到何种程度），都可能会逆转血管重构。

CCB

CCB对5%~10%的PAH患者有效，这些患者在接受RHC时对急性血管扩张刺激做出了反应，mPAP下降了10~40 mmHg，但心输出量却没有下降。吸入NO、静脉注射依前列醇或静脉注射腺苷用于急性血管扩张试验。血管反应性可能是由于遗传易感性，由血管平滑肌细胞收缩基因变异的多态性引起。早期研究表明，血管反应可以根据简单的外周血mRNA表达谱来确定识别，包括一种桥粒钙黏蛋白（DSG2）和一种细胞骨架蛋白（RHOQ）的mRNA水平降低。

CCB仅适用于有血管扩张试验阳性记录的PAH患者。这些患者并不常见（占所有病例的5%~10%），并且有不同的自然史，CCB单药治疗的5年生存率为90%。合适的PAH患者通常需要CCB的剂量比平常更高：氨氯地平20 mg，硝苯地平120~240 mg或地尔硫240~720 mg每天。不用维拉帕米，因为它具有负性肌力作用。尽管地尔硫也可能具有负性肌力作用，但对于窦性或房性心动过速的患者，地尔硫优于氨氯地平或硝苯地平。用CCB进行治疗的患者应密切监测其对药物是否有足够的反应，如果症状进展，应转用PAH特异性疗法。APAH患者对CCB足够的长期反应非常罕见。

NO途径的靶向药物

NO是一种有效的肺血管扩张剂，能够激活sGC生成cGMP。cGMP通过cGMP依赖性蛋白激酶引起PASMC舒张，从而激活下游靶标，包括大电导、钙激活钾通道（BK_ca）。PAH患者的肺eNOS合成表达降低，PDE5表达增加，eNOS可以合成NO，PDE5将cGMP降解为5 ΄GMP。由此导致的cGMP降低与PAH的不良肺血管重构有关。PDE5抑制剂和sGC刺激剂增强了NO-cGMP途径，被批准用于治疗PAH。尽管吸入NO可用于重症监护病房的急性期治疗和急性血管舒张试验扩张剂的检测，但由于这种短效气体的输送遇到后勤方面的挑战，因此不用于门诊慢性治疗。一项Ⅲ期试验正在评估长期吸入NO在PAH中的安全性和有效性（NCT02725372）。

PDE5抑制剂——西地那非（sildenafil）和他达拉非(tadalafil)经批准用于治疗PAH。西地那非在研究中使用的3种剂量均改善了6MWD、WHO功能分类分级和mPAP，这3种剂量分别是20 mg、40 mg和80 mg，一天3次（表3）。它对临床恶化无影响。西地那非被批准以20 mg、每天3次的剂量治疗PAH。然而，长期的延伸研究显示，高剂量时血流动力学有显著改善。他达拉非（每日40 mg）可增加6MWD，延长临床恶化时间，提高与健康相关的生活质量（表3）。PDE5抑制剂的主要副作用包括头痛、潮红、消化不良和鼻出血。

sGC激活剂——sGC是一种能够产生cGMP的异二聚体酶。在PAH中，sGC通常会因氧化或失去血红素而功能失调。利奥西呱（Riociguat）直接刺激sGC，导致cGMP增加和肺血管扩张，与NO无关。利奥西呱2.5 mg，每天3次服用可以改善6MWD、PVR、血清NT-proBNP的浓度、临床恶化的时间以及WHO的功能等级（表3）。在初治患者和曾用其他PAH特异性治疗药物的患者中使用，6MWD均有改善。由于存在低血压的风险，sGC和PDE5抑制剂不应同时使用。但是，从PDE5抑制剂过渡到sGC可改善对PDE5抑制剂反应不足患者的运动能力和血流动力学。利奥西呱最常见的不良反应是头痛、头晕、低血压、消化不良和胃食管反流。

靶向内皮素途径的药物：内皮素受体拮抗剂

内皮素是有效的血管收缩剂和平滑肌有丝分裂原。它通过内皮素A和内皮素B受体起作用。PAH患者的肺和血浆中的内皮素存在过度表达。ERA——波生坦、安立生坦和马西替坦对治疗PAH有益。

波生坦和马西替坦是双重ERA，可同时阻断内皮素A受体和内皮素B受体。波生坦（bosentan）125 mg每天2次可改善6MWD、WHO功能分级、Borg呼吸困难评分和临床恶化时间（表3）。波生坦还可改善有轻度症状（WHO功能分级为Ⅱ级）患者的PVR和6MWD。与波生坦相比，马西替坦Macitentan的组织渗透性更强，产生的受体阻滞作用更持久。马西替坦每天3 mg和10 mg能够使复合终点分别降低30%和45%（见表3），该研究的复合终点是长期发病率和病死率。重要的是，这完全是由于PAH恶化的减轻所致，无论全因病死率还是PAH相关病死率，均未见降低。选择性ERA拮抗剂安立生坦（Ambrisentan）每天10 mg单药治疗，可改善6MWD、临床恶化时间、WHO功能等级、生活质量和NT-proBNP。

ERA的主要不良反应包括肝毒性、外周水肿、贫血和鼻充血。在meta分析中，肝毒性更常见于波生坦，贫血常见于波生坦和马西替坦，外周水肿常见于波生坦和安立生坦。服用波生坦的患者每月有必要进行肝功能检查。尽管没有强制性要求，持续性肝功能检查对服用马西替坦和安立生坦的患者也是可取的。如果肝脏氨基转移酶超过正常上限的5倍，或氨基转移酶升高伴有血清胆红素浓度升高（超过正常上限的2倍），或者患者出现肝衰竭的迹象，则应该停止使用ERA。波生坦与几种相关的药物存在相互作用，可以显著降低血清西地那非浓度，可能会损害联用这些药物的临床效果。波生坦还会降低华法林的浓度，因此有必要密切监测其国际标准化比值。

前列环素途径靶向药物

前列环素和前列腺素类物质与IP受体结合，使环磷酸腺苷浓度升高，导致非选择性肺血管扩张。它们还具有抗血小板、抗血栓形成、抗增殖和抗炎的特性。PAH患者肺中前列环素的表达降低。根据制剂和特定分子结构不同，前列腺素类药物可通过不同途径给药：持续输液（静脉注射依前列醇和曲前列环素）、皮下注射（如曲前列环素）、吸入（伊洛前列素和曲前列环素）或口服（曲前列环素和贝拉前列素）。

依前列醇（Epoprostenol）是一种合成的前列环素类似物。它的半衰期非常短（少于5分钟），并且在室温下不稳定。因此，必须冷藏并通过持续静脉输注给药。依前列醇可改善运动能力、mPAP、PVR、心输出量、生活质量和生存期（见表3）。它的给药需要复杂的输送系统，包括连续输液泵，中心静脉导管和冰袋（保持温度）。依前列醇必须通过中心静脉导管给药，因为它对周围静脉有刺激作用。新配方（Veletri）在室温下稳定，简化了给药过程。依前列醇一般起始剂量为2 ng·kg^-1·min^-1，剂量可逐渐增加。依前列醇治疗PAH的平均剂量为25~40 ng·kg^-1·min^-1。最常见的不良反应包括胃肠道症状（恶心、呕吐和腹泻）、头痛、潮红和下颌疼痛。

曲前列环素（treprostinil）是一种前列环素类似物，它有很多优点，包括半衰期较长（3个小时）、室温下的稳定性好。曲前列环素的多种制剂经批准用于治疗PAH（皮下，静脉内，吸入和口服）。曲前列环素皮下注射可改善6MWD、血流动力学和生活质量（见表3）。皮下注射的局限性主要是输注部位疼痛，这种副作用出现的比例高达85%。尽管静脉用曲前列环素还没有相关随机试验研究，但美国食品与药品监督管理局根据生物等效性的原则，批准将其用于PAH。开放标签的长期延伸研究表明，静脉内曲前列环素可改善运动能力和血液动力学，并延长临床恶化的时间。皮下或静脉曲前列环素的起始剂量为2 ng·kg^-1·min^-1，可逐渐增加至平均目标剂量60~80 ng·kg^-1·min^-1。曲前列环素和依前列醇的不良反应相似。

静脉注射前列腺素类药物的患者与导管相关的血液感染可能危及生命。患者在家中重新加注泵时，必须采用严格的无菌技术以减少感染机会。全植入式泵可减少导管相关的副作用，提高患者的满意度；但是，该泵尚未批准用于临床。

曲前列环素吸入剂可作为附加疗法，用于服用西地那非或波生坦后仍有症状的患者（表3），能改善6MWD和生活质量。吸入曲前列环素开始时每天4次，每次3喷，逐渐增加至每天4次，每次最多9~12喷。由于减少了全身吸收，它的全身效应最小，也没有导管相关的副作用。常见的不良反应包括干咳和头痛。

曲前列素二醇胺（Treprostinil diolamine）是曲前列环素的结合盐形式，是口服制剂。它可以改善未接受治疗的单纯PAH患者的6MWD，不能改善WHO功能等级或临床恶化时间。然而，对于那些服用ERA或PDE5抑制剂后仍有症状的患者，口服曲前列环素作为附加治疗没有明显的益处。因此，口服曲前列环素仅被批准用作改善PAH初治患者运动能力的单一疗法。口服曲前列环素的剂量为每天0.125 mg，每天3次，每3至4天增加0.125 mg。常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛和下颌痛。

司来帕格（Selexipag）是口服的非前列腺素类IP受体激动剂。其母药及其代谢产物均对IP受体具有很高的亲和力。这种选择性最大限度地减少了副作用，并有助于增加剂量。在一项长期的事件驱动临床试验中，司来帕格将死亡、肺移植、房间隔造瘘、因PAH恶化或PAH恶化而入院的复合终点事件降低了40%（表3）。这些益处主要是由于PAH的住院减少所致，但病死率没有改善。发病的减轻并非剂量依赖性。司来帕格的起始剂量为每天2次，每次200 μg，每周增加1次，最大剂量每天2次，每次1 600 μg。常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、头痛和下颌痛。

治疗路径

急性血管扩张剂试验阳性的患者应首先使用CCB进行治疗，并进行密切监测。对血管扩张剂无反应者，根据临床、超声心动图和血流动力学评估判断右心室功能，将其划分为高风险或低风险（表4）。高风险患者的生存期较差。因此，高危患者应考虑进行首次肠外前列腺素类治疗。这些患者应首选依前列醇，可以得到生存期获益。回顾性分析19例心脏指数低于2 L·min^-1·m^-2、PVR>20 WU的高危患者，确诊后就开始使用依前列醇、PDE5抑制剂和ERA三联疗法，这种三联疗法与运动能力和血液动力学改善、3年生存率达到100%密切相关。这种方法的疗效、安全性和成本效益需要在随机对照试验中进行进一步评估。

低风险患者可以通过序贯联合疗法或初始联合疗法进行治疗。序贯联合疗法中，患者刚开始口服单药治疗。如果对单一疗法反应不足，则增加针对不同作用途径的第二种药物；初始联合疗法中，患者在确诊的同时就开始联用口服PDE5抑制剂和ERA。与初始单药治疗相比，联用安立西坦和他达拉非的初始联合治疗使复合终点得到改善——死亡、肺移植、PAH加重住院、PAH恶化和6个月后持续恶化终点事件减少50%（见表3）；但没有观察到病死率方面的优势。基于上述结果，大多数患者首选初始联合治疗而不是序贯联合治疗。序贯联合治疗主要用于疾病较轻且保留右心室功能的患者。

应当对患者进行定期监测，以确保对药物有足够的反应；对联合疗法反应不足的患者，应加用第三种药物。尽管接受联合治疗但仍具有高风险特征的患者应当接受肠外前列环素治疗。对于未达到治疗目标但缺乏高风险特征的患者，加用曲前列环素吸入或司来帕格口服或从PDE5抑制剂转换到sGC刺激剂可以改善治疗效果。口服曲前列环素疗法在已经接受联合疗法的患者中作用有限，大家知道它仅在初次接受治疗的患者中才能提高运动能力。

经过药物的尽力治疗仍持续出现WHO功能Ⅲ或Ⅳ级症状的患者，应尽早转诊接受肺移植手术。对于等待肺移植时病情不稳定的患者，房间隔造口术被视为移植前的过渡桥梁；对不适合移植的患者，房间隔造口术可作为姑息性治疗。动静脉体外膜肺氧合和无泵氧合（Novo肺）也被成功地用作PAH和RVF患者移植术前的移植桥梁。

PAH的发病机制

尽管目前的治疗疗法对改善生活质量和临床症状恶化时间都有益处，但是除了依前列醇可以改善WHO功能Ⅳ级PAH患者的生存率之外，这些疗法并不能降低病死率。四类PAH特异性疗法中的每一类，在功能能力（6MWD）和血液动力学（mPAP）方面的平均改善不大。在随机临床试验中，sGC、PDE5抑制剂、ERA或前列腺素类药物的最佳剂量降低mPAP的平均降幅小于6 mmHg（表5）。除了有限的血液动力学功效外，目前关于PAH特异疗法的主要批评是，它们主要针对的是血管过度收缩，这是低于10%的PAH患者的主要病理生理特征。因此，需要更好地了解疾病的发病机制，找到新的治疗靶点。正在进行的研究为导致PAH患者肺部病理性血管重构的细胞、遗传和表观遗传学改变提供了新的认识（图7）。框图2描述了PAH的发病机制中5个新兴概念。

PAH的癌样代谢和线粒体的细胞表型

1891年Romberg描述了PAH患者肺血管的中膜增厚和闭塞性病变。关于这种病理重构的细胞和分子起源，包括一些细胞增殖（PASMC、克隆内皮细胞、成纤维细胞、炎性细胞或这些细胞的某种组合）的不确定因素，目前仍然存在争议。关于早期内皮细胞凋亡过度（在最初血管损伤时）与晚期凋亡抑制（促使血管阻塞）的相对重要性也有争论。然而，来自多个实验室的有力证据表明：使用来自患者的原代细胞系和动物模型，在已建立的PAH中PASMC、内皮细胞和成纤维细胞均发生了增殖、凋亡抑制和癌样表型。

[Ca²⁺] _cyt与离子通道

[Ca²⁺] _cyt的增加有助于PAH-PASMC的收缩、过度增殖和抗凋亡表型。[Ca²⁺] _cyt受几个控制钙离子流入的离子通道以及肌浆网和线粒体内的Ca²⁺封存的调节。PAH患者PASMC中的[Ca²⁺] _cyt升高与钙池调控钙离子通道的激活有关，包括瞬时受体电位通道TrpC6和Kv的下调，例如Kv1.5。

Kv1.5通道通常维持PASMC膜电位，它的表达减少导致膜去极化、Ca²⁺通过电压依赖性钙通道（Ca_L）流入。在啮齿动物PAH模型中，通过腺病毒基因转移恢复Kv1.5表达可改善血流动力学。除了促进平滑肌细胞收缩外，[Ca²⁺] _cyt的长期增加还可通过推动细胞进入细胞周期加强增殖。PAH患者PASMC中NFAT的Ca²⁺/钙调神经磷酸酶敏感转录因子核因子的激活，通过抑制Kv1.5表达使[Ca²⁺] _cyt持续升高。NFAT激活也通过bcl-2表达增加促进细胞凋亡。MCU下调引起线粒体钙摄取失败，进一步导致PAH细胞内钙超载。PAH中的Rho激酶激活引起钙增敏，[Ca²⁺] _cyt达到一定水平导致血管收缩增强。而且，由Rho激酶激活引起的血管收缩不能被传统的血管扩张药逆转，可能导致血管硬化。Rho激酶抑制剂如法舒地尔（fasudil）已经在有限的PAH人群队列进行了研究。它们似乎安全有效，并且可以降低PAH患者RVF导致的病死率。

尽管人们对PAH-PASMC中钙浓度的升高很少有争议，但与细胞器钙摄取受损（线粒体和内质网中）以及钙增敏（通过rho激酶）相比，通过钙池调控离子通道和（或）Ca_L通道（治疗靶向由CCB提供）过量钙摄入的重要性仍然不确定。

线粒体代谢功能障碍

PAH中，PASMC的线粒体功能障碍包括从葡萄糖氧化向解偶联有氧糖酵解的代谢转变，是由Otto Warburg在癌细胞代谢模式中首次描述的。有氧情况下，正常血管细胞的糖酵解率与葡萄糖氧化率密切相关。在Warburg代谢中，解偶联糖酵解增加，其原因是：由于线粒体呼吸（葡萄糖氧化）被积极抑制，糖酵解不成比例的异常增加，为异常细胞提供足够的能量来生长。

虽然PAH的这种疾病特征最初是在PASMC中发现的，但PAH患者肺动脉内皮细胞（PAEC）和PAH患者的外膜成纤维细胞中也发生了类似的代谢和线粒体变化。最近，对PAH患者和动物模型的右心室病变的检查发现，心肌细胞中存在类似的Warburg表型，它降低了心肌收缩力。

在健康细胞中，糖酵解产生的丙酮酸通过线粒体丙酮酸转运蛋白进入线粒体。在那里，被PDH转化为乙酰辅酶A，后者为Krebs循环提供能量。PAH时，PDK的表达上调有效抑制了氧化磷酸化。这使细胞转而依赖没有产能效率的糖酵解。然而，在PAH中，糖酵解上调有2种方式：既可以通过葡萄糖转运蛋白（glut）表达增加介导葡萄糖流入增加，也可以通过末端糖酵解酶丙酮酸激酶的剪接变体表达的改变。这种代谢转变支持快速增殖，同时避免线粒体凋亡。

Warburg代谢是导致PAH患者和临床前PAH模型中肺和右心室摄取氟脱氧葡萄糖增加（正电子发射断层扫描观察到的）的原因。PAH患者中，从上腔静脉到肺动脉存在乳酸梯度。这种肺前乳酸梯度是否反映右心室缺血或Warburg代谢，目前尚不清楚。

作用于这一途径的新兴代谢疗法包括小分子PDK抑制剂二氯乙酸。二氯乙酸可逆转肺动脉平滑肌细胞PASMC和右心室心肌细胞的Warburg表型，在临床前模型中逆转PAH。二氯乙酸用于儿童线粒体病和乳酸性酸中毒的长期治疗，安全性很高。一项为期4个月的开放研究中，IPAH患者接受经批准的PAH治疗药物，结果表明：二氯乙酸（3~6.25 mg/kg，每天2次）降低了mPAP和PVR，同时改善了6MWTD；然而，一些患者对二氯乙酸没有反应，这些患者有SIRT3和UCP2的功能变异。

从PAH患者中分离出来的血管细胞还显示出线粒体功能障碍的其他迹象，包括碎片化和膜超极化。线粒体膜的超极化通过阻止促凋亡介质如细胞色素C（103）的释放而促进细胞凋亡抑制。血管细胞中的线粒体存在不断分裂（裂变）、结合（融合）的动态网络。要产生核分裂，有丝分裂必须与线粒体分裂相协调。PAH有丝分裂裂变率的增加造成PAH的PASMC显示线粒体断裂碎片（图8），此处可以作为治疗靶标。PAH的裂变/融合失衡是由于线粒体裂变介质蛋白激活动力相关蛋白1（Drp1）的增加和融合介质丝裂核融合蛋白2的表达减少引起的。动力相关蛋白Drp1激活和线粒体融合蛋白2的下调继发于PAH环境中的其他变化，包括[Ca²⁺] _cyt的升高，有丝分裂原浓度（血小板衍生的生长因子，内皮素1）的增加和线粒体生物合成启动子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α表达受损。

PAH患者和啮齿动物模型的PASMC中MCU的表达减少，提供了一种潜在的统一机制，将失调的线粒体代谢和动力学联系起来，部分解释了观察到的PAH中PASMC的增殖和凋亡抑制的增加。MCU是MCU复合体的主要功能亚单位，允许Ca²+进入线粒体基质。MCU的表达减少（MCU的负调节因子MICU1的表达增加）会增加PAH中的[Ca²⁺]_cyt，同时降低线粒体内钙。[Ca²⁺]_cyt增加促进血管收缩，促进线粒体分裂和增殖。线粒体内低钙抑制线粒体钙敏感脱氢酶基质（包括PDH），从而抑制葡萄糖氧化。PAH的MCA下调由微RNA miR25和miR138增加的表观遗传介导的。抗miRs或MCU基因转移逆转PAH PASMC的线粒体表型，逆转野百合碱模型中的PAH。

遗传对PAH的作用

遗传型PAH占所有PAH的6%~10%。杂合子、BMPR2的胚系突变、基因编码BMPR-Ⅱ，占可遗传PAH病例的70%~80%，占IPAH病例的15%~25%。框图3讲述了PAH中发现BMPR2基因突变的经过。来自携带BMPR2突变基因的PAH家族的高危同胞兄弟姊妹中，突变携带者的疾病外显率仅为27%。女性的疾病外显率（42%）高于男性（14%）。因此，BMPR2突变会使个体患PAH的机会增加25 000倍，从大约100 000分之一增加到4.8分之一。对PAH患者的meta分析还显示，与没有BMPR2突变的患者相比，突变携带者诊断PAH时的年龄更小，会发生更严重的血液动力学疾病，对血管扩张剂产生反应的可能性较小，而且死亡风险更高。

然而，BMPR2骨形成蛋白2型受体基因突变被认为是疾病允许的，产生突变的个体需要额外的遗传、表观遗传、或环境因素才能发展到PAH。

在PAH患者的肺组织和内皮细胞中，BMPR-Ⅱ蛋白浓度降低了约75%。仅从单倍不足来看，这种降低超过预期，发生在缺乏BMPR2突变的患者以及非遗传啮齿动物模型中。这表明，与疾病相关的因素（与突变状态无关）抑制了BMPR-Ⅱ的表达，具有生物学合理性：即使在缺乏BMPR2突变的PAH患者，靶向BMPR-Ⅱ缺陷也可能是有益的。

已证明BMPR-Ⅱ信号传导受损可促进细胞增殖加速，同时可能通过增强PAEC的促凋亡敏感性导致疾病的发生。内皮中BMPR2的缺失也会引起线粒体功能障碍和炎症，由此提供了将BMPR2突变与PAH中线粒体功能障碍联系起来的潜在机制。PAH新兴的BMPR-Ⅱ相关治疗方法包括以下策略：挽救突变的BMPR2等位基因功能，或通过非突变等位基因产生的功能受体增强BMPR-Ⅱ信号传导。补救策略包括使用通读化合物（例如催化剂Ataluren（PTC-124）），可促进提前终止密码子的转录阅读，并从突变的等位基因中产生功能性全长BMPR-Ⅱ蛋白。在临床前研究中，错义突变也可以使用化学分子伴侣（例如4-苯基丁酸酯）来挽救，这些分子伴侣增加了错误折叠BMPR-Ⅱ蛋白从内质网到细胞表面的运输，但这是功能性的。

肺靶向BMPR-Ⅱ基因治疗的临床前试验结果喜忧参半。通过非突变的BMPR-Ⅱ蛋白增强信号传导的例子包括重组BMP配体（如BMP9）的递送或典型BMP信号传导的小分子激动剂例如FK506。这些方法增强了BMPR-Ⅱ介导的内皮信号传导，还可以逆转Sugen 5416/缺氧大鼠模型中已经确立的疾病。通过溶酶体抑制剂（例如羟氯喹）抑制BMPR-Ⅱ降解，也可以增强人PAEC中BMPR-Ⅱ介导的信号传导，在野百合碱模型中预防疾病。

BMP信号传导途径中其他成分的突变，包括ACVRL1、ENG、SMAD9和Smad 8：ACVRL1编码Ⅰ型BMP受体ALK1，ENG编码辅助受体内皮素的基因，SMAD9编码BMP转录介质，Smad 8在PAH病例中只占很小的比例。对PAH家族进行的全外显子组测序研究还发现，1%~3%PAH的患者中存在与BMP典型途径无关的基因突变。其中包括KCNK3和CAV1突变，KCNK3编码对PH敏感的钾通道TASK-1，CAV1编码小窝蛋白1，一种形成脂筏必需的膜蛋白，被称为小窝。

全外显子组测序方法已用于PVOD和PCH的检查，它们被归为第1类PAH。对具有常染色体隐性遗传形式的PVOD或PCH的家庭进行独立研究，发现EIF2AK4（或GCN2）的双等位基因突变——编码真核翻译起始因子2α激酶的基因，是这些疾病的遗传形式的基础因此，基因分型显示PVOD和PCH是同一疾病的表型变异。这2种疾病的散发病例中，也有20%~25%的人发现了双等位基因EIF2AK4突变。

研究负责人威廉·尼科尔斯（CCHMC/辛辛那提大学）提供了来自辛辛那提儿童医院医疗中心和国家心肺血液研究所赞助的PAH生物库的初步数据。通过对2 251名PAH患者的12个基因进行基因组合测序，鉴定出的致病/可疑致病基因变异的发生率为10.8%。致病/可疑致病基因变异在APAH中较少见（5.8%），在IPAH中更为常见（13.2%）（个人交流，W Nichols）。Nicholas Morrell（剑桥大学）将全基因组测序作为国立卫生研究院生物资源的一部分用于罕见病研究，正在对IPAH和遗传性PAH患者（n= 1 250）进行研究。这两项研究将最终确定遗传因素对各种PAH患者群体的作用，并有助于明确PAH患者常规基因检测的价值。

表观遗传因素在PAH中的作用

PAH基因的表达也受到表观遗传过程的影响，表观遗传过程定义为在不改变基因组DNA序列的情况下改变基因表达的机制。PAH中的表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和通过micro-RNA的RNA干扰（框图4）

DNA甲基化

PAH表型的表观遗传调控首次在FH大鼠模型的特发性PAH评估中被发现。在此模型中，编码超氧化物歧化酶2基因的过度甲基化和基因沉默导致肺动脉超氧化物歧化酶2蛋白表达降低了50%（在PAH患者中也可见到）。超氧化物歧化酶2是将超氧化物转化为过氧化氢的线粒体酶。过氧化氢是一种扩散的氧化还原信号分子。FH大鼠模型中过氧化氢的减少会导致缺氧诱导因子（HIF-1α）的常氧激活，从而通过上调PDK和glut的表达、增强PASMC增殖触发Warburg效应，同时抑制Kv1.5通道功能/表达，引起血管收缩。这种表观遗传机制是由于肺特异性DNA甲基转移酶1和3B（DNMT）表达的增加所致。IPAH患者的内皮细胞中也存在类似的超氧化物歧化酶2减少和HIF-1α升高机制。DNA甲基化增加与怀孕期间饮食受限的母鼠所生小鼠的过度PAH反应有关。未来的治疗方法可能包括：抑制DNA甲基转移酶，就像目前在某些血液系统恶性肿瘤中的做法（使用地西他滨）一样；调节去甲基化DNA酶（10,11-双加氧酶）；和（或）操纵甲基结合蛋白，这些蛋白改变了甲基化的基因。

组蛋白修饰

对IPAH患者的肺组织以及慢性低氧性PAH大鼠的肺和右心室组织进行检测发现，重构的肺血管中组蛋白脱乙酰基酶（HDAC1和HDAC5）的表达增加。对PAH患者的PAEC进行额外研究发现，HDAC4和HDAC5的核蓄积增加，导致转录因子肌细胞增强因子2的下调，以及参与肺血管完整性和内环境平衡的几种基因的减少，包括类Krüppel因子2和4以及连接蛋白37和40。有趣的是，一些代谢酶（例如PDH）在细胞核内起作用，产生组蛋白调节所需的乙酰辅酶A。在出生大鼠持续性PAH模型中也有组蛋白乙酰化增加的报道。eNOS表达的六倍代偿性增加归因于eNOS启动子的乙酰化增强和基因甲基化的适度降低。

在啮齿动物模型中，HDAC抑制剂丙戊酸和辛二酰苯胺基异羟肟酸可减轻低氧所致PAH。HDAC抑制剂MGCD0103，可防止大鼠低氧性肺血管，也获得了相似的结果。尽管丙戊酸无论在野百合碱大鼠模型还是在RVF的肺动脉束带模型中均改善了RVH，另一种HDAC抑制剂，曲古抑素A，在大鼠肺动脉束带模型中加重了RVH和纤维化。这些差异可能反映了有必要针对PAH中HDAC的特定亚型和/或HDACs在PAH各种形式的RVH作用的差异。

micro-RNAs（简称miRs）

miRs失调发生在PAH的整个肺组织以及体外培养的PAEC、PASMC和成纤维细胞中。表6总结了PAH中确定的miRs及其在体外或体内过程中的作用。这些失调的miRs中多数会影响对于创建PAH的癌样线粒体代谢表型至关重要的通路。

利用miR-mimics或antago-miRs对疾病相关miRs进行治疗性调节，在啮齿动物模型中已显示出预防或逆转PAH的潜力。尽管这些发现令人鼓舞，但miRs调节一系列基因的能力（这正是它们的价值所在）也增加了不受欢迎的目标外效应，这可能会限制它们在人类疾病治疗中的应用。miRs是可以预测存活率的、有意义的生物标志物，尤其是在血液循环中浓度发生改变时。

最近的2项研究为遗传学、表观遗传学和代谢在PAH发病机制中的交叉提供了实例。Caruso等和Zhang等的研究都发现，丙酮酸激酶活性的改变分别导致PAH内皮细胞和成纤维细胞中的Warburg现象。丙酮酸激酶参加糖酵解的最后一步反应，催化磷酸基团从磷酸烯醇式丙酮酸转移到ADP，产生丙酮酸和ATP。2组研究均表明，作为对表观遗传机制（即miR124的下调）的反应，异核核糖核蛋白、多嘧啶束结合蛋白（PTBP1）的上调激发了这种促糖酵解机制。PTBP1的增加改变了丙酮酸激酶剪接变异体的表达，有利于丙酮酸激酶M2的前溶性变异。线粒体丙酮酸转运蛋白的下调进一步损害了线粒体丙酮酸的供应。值得注意的是，BMPR2突变/下调导致相同的Warburg表型并引起内皮细胞增殖。这项工作显示了看似截然不同的理论之间的连贯性一致性，说明了看似无关的基因突变或表观遗传学的变化如何促进遗传学的发展。Warburg线粒体代谢表型是许多血管细胞中增殖性PAH表型的最终共同途径。

PAH的炎症和纤维化

慢性炎症和适应不良性纤维化在PAH中起着重要作用。免疫功能障碍是APAH的主要特征，尤其是在结缔组织病（例如系统性红斑狼疮和硬皮病）和感染（例如HIV和血吸虫病）的患者中。血吸虫病在发展中国家的流行使其成为PAH的最大单一病因，据估计全世界有200万病例。

在IPAH中也观察到了慢性炎症。对IPAH患者的肺组织进行组织学检查发现，在肺血管病变中存在由淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞组成的免疫细胞浸润。IPAH血液中炎性细胞因子的浓度升高，包括白细胞介素1β、2、4、6、8、10和12p70，肿瘤坏死因子α，以及趋化因子CXC3L1或CCL2（或单核细胞趋化蛋白1）和CCL5（或RANTES）。在包括21例PAH患者的队列研究中，与传统的预后指标例如6MWD或心肺血流动力学指标相比，白细胞介素6、8、10和12浓度的升高能更好地预测生存期。

从PAH患者和PAH的慢性缺氧模型的肺动脉外膜分离的成纤维细胞均表现出过度增殖、凋亡抑制、促炎症的表型，以炎症分子的产生和成肌纤维母细胞标志物的表达为特征。这些变化与表观遗传修饰相关，包括HDAC活性增加和miR124表达减少。有趣的是，血循环单核细胞群的耗竭阻断了低氧性PAH大鼠模型的外膜重构，提示纤维化重构至少部分依赖于循环单核细胞间充质前体的募集。人类和实验PAH成纤维细胞通过增加白细胞介素6的分泌激活巨噬细胞中STAT3介导的促炎症表型，这些证据进一步支持了外模成纤维细胞与单核细胞之间的相互作用。

最近的机制研究审查了细胞免疫在PAH发病机制的作用，重点也集中在特定淋巴细胞群的作用上，包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞亚群。T淋巴细胞在发病机制中的作用是有争议的。无胸腺裸鼠缺乏成熟的T细胞，对野百合碱或血管内皮生长因子受体阻滞剂SU-5416，产生反应，发展成为更严重的PAH，提示调节性T细胞具有保护作用。在Sugen大鼠中，用白三烯A4水解酶抑制剂阻断白三烯B4活性，可减轻PAH。最近，使用抗白介素6受体抗体MR16-1阻断白介素6，可通过阻断Th17细胞源性白介素21和M2巨噬细胞在这些小鼠肺中的蓄积集聚，预防小鼠慢性缺氧性PAH。因此，T细胞亚群在疾病中的作用是基于特定环境的，并且可能因物种的不同而改变。

体液免疫和过度B细胞活化对PAH发病机制的作用得到多项研究的支持，这些研究旨在识别PAH患者循环自身抗体和肺淋巴组织的异位扩展。也有报告在野百合碱大鼠模型中，支气管相关淋巴组织和自身抗体的产生有所增加，其被动自身抗体转移足以传播动物间疾病。

固有淋巴细胞（例如自然杀伤细胞）损伤在人类和实验性PAH中都有报告。自然杀伤细胞可以采用血管生成表型，在妊娠和癌症中通过产生血管生成细胞因子和基质降解酶来促进血管重构。PAH时，自然杀伤细胞具有受损的表型，其特征是转化生长因子β和基质金属蛋白酶9的产生增加。在小队列IPAH和APAH患者中，自然杀伤细胞和CD8+杀伤性T细胞的缺乏与死亡风险增加相关。

PAH的右心室功能不全

右心室对压力超负荷的适应能力决定了PAH的功能状态和预后。右心室扩大或左心室小可独立预测PAH的存活率较差。接受正性肌力疗法的RVF成人PAH患者，其急性期病死率为41%，远远超过左室衰竭住院患者的病死率。

PAH中的慢性压力超负荷会刺激RVH，代偿性维持心输出量，同时最大程度地降低室壁应力（图9A左图）。但在某些患者中，右心室由于适应不良的重构而扩张，并最终导致衰竭（图9A和图9B）。一般而言，患有先天性心脏病（艾森曼格综合征）的PAH患者表现出适应性向心性RVH，并且数十年没有RVF。相反，尽管mPAP较低，但APAH患者（尤其是硬皮病患者）会出现适应不良重构，右心室功能较差，RVF的发生率和严重程度较高。在IPAH患者中，与适应不良的RVH相比，适应性RVH临床恶化的风险较低。

右心室灌注、血管生成、自主信号传导、代谢和纤维化的异常会导致的适应不良性RVH和RVF。右室肥厚时右心室的许多变化，例如自主神经系统的激活和解偶联糖酵解。最终都是适应不良。这些腔室特异性的心脏异常是否反应了对右心室的主要损伤，或者仅仅是对右心室后负荷增加的适应不良尚不确定。但是，它们代表重要的病理生理异常，并提供了许多治疗靶点目标。

右心室缺血

PAH患者通常有心肌缺血的表现，包括心绞痛样胸痛和血清肌钙蛋白浓度升高。右心室缺血可能反映右冠状动脉灌注压降低。但是，只要冠状动脉灌注压（收缩期或舒张期的主动脉和右心室之间的压力差）超过50 mmHg，右心室功能通常保持不变。PAH时，系统性（主动脉）低血压和右心室压力升高（在收缩期和舒张期均升高）共同作用，降低了推动右冠状动脉灌注的压力梯度，造成右心室缺血。RVH的缺血也反映了小血管的丧失（微血管稀少）。人们观察到RVF在硬皮病患者和PAH模型中更为普遍，提示原发性内皮损伤在右心室微循环中可能起作用。硬皮病患者拥有对内皮细胞有毒性的循环自身抗体，在PAH模型中以内皮损伤（由SU5416诱导）为特征。实验性PAH中的毛细血管稀疏可通过β-肾上腺素能阻滞剂逆转。

RVH中β1受体的自主激活和下调

右心室对正性肌力药的反应不如左心室。出现RVF的PAH患者血液中儿茶酚胺的水平升高。其自主激活超过左心力衰竭竭。像PAH患者一样，诱导RVH适应不良的PAH大鼠显示出右室心肌细胞β1肾上腺素受体、α1肾上腺素受体和多巴胺受体选择性下调和解偶联。这是由于GRK2介导的受体信号解偶联所致，削弱了对正性肌力药的反应。GRK2抑制剂似乎对PAH有治疗作用。在PAH和RVH的啮齿动物模型中，多巴酚丁胺是最佳的右心室正性肌力药，然而，这一点在PAH患者中还没有得到证实；观察到的心肌细胞β1受体的下调表明，使用β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗PAH患者的RVF具有生物学可行性和合理性。然而，在一项对19位患者的研究中，比索洛尔降低了心输出量和运动能力，而RVEF却没有改善。相反，卡维地洛降低了右心室糖酵解率并增加了β-肾上腺素受体在右心室的表达，改善了右心室面积变化分数RVFAC，并且不降低运动能力和心输出量。需要更多研究加以明确。

RVH的右心室代谢

胎儿右心室依赖糖酵解和葡萄糖氧化作为产生ATP的主要来源。成人的右心室出现了转变，转向依赖FAO，FAO产生的ATP占总量的60%~90%。FAO产生每摩尔ATP需要的氧比葡萄糖氧化多12%。肥厚的右心室则依赖葡萄糖代谢。由于包括PDK介导的PDH抑制在内的过程抑制了线粒体的代谢，RVH中葡萄糖的代谢发生了改变。在这种情况下，会造成乳酸（糖酵解的最终产物）累积，引起酸中毒并加剧右心室运动减退。通过使用PDK抑制剂二氯乙酸可激活葡萄糖氧化，改善右心室功能，同时逆转RVH退缩。这样，PAH的右心室可以通过代谢恢复。与此一致，在少数接受正电子发射断层显像研究的PAH患者中，可以观察到右心室对氟脱氧葡萄糖摄取的增加，这是依赖非耦合糖酵解的结果，可以通过有效的PAH靶向治疗被降低（图9C）。

有证据表明PAH患者存在心脏脂肪变性和脂毒性，鼠类数据表明与FAO降低有关。适应性RVH和适应不良性RVH的FAO是否存在差异尚待确定。根据这篇PAH患者右心室FAO受损的报道，不能确定FAO抑制剂（如曲美他嗪trimetazidine和雷诺嗪ranolazine）对PAH是否有帮助，因为它们是肺动脉结束带术造成的RVH临床前模型。

右心室冬眠

右心室缺血会导致右心室（心肌）冬眠，后者定义为由于长期持续的心肌灌注减少导致右心室功能减退。因此，未来的治疗机会可能包括抗缺血或血管生成治疗。根据经验，通过药物改变代谢或肾上腺素能信号治疗RVF和缺血可能更容易，或者可以"事半功倍"（即：使用改变心脏代谢的药物或抗肾上腺素能药物）。然而，目前缺乏改变实践做法所需的临床试验数据。

右心室纤维化

右心室纤维化在PAHRVF中的作用尚不清楚。然而，右心室的MRI晚期增强可能表明存在局部纤维化（图9D所示），这是预后不良的的独立危险因素。

房室对RVH的特异性反应

与左心室相比，胎儿心脏右心室中许多转运蛋白和泵的表达数量上存在差异，这种差异一直持续到成年期。这增加了RVH时存在腔室选择性治疗靶标的可能性。例如，右心室中通常不存在PDE5表达，在RVH时被诱导。西地那非具有直接的右心室正性肌力作用，仅在RVH时发生。

PAH中的性别差异

尽管女性更容易患PAH，但男性（尤其是60岁以上的男性）的预后更差。这可能更多与男性右心室对PAH的适应不良有关。男性患者在开始PAH靶向治疗后，其RVEF改善的可能性较小。开始PAH靶向治疗1年后，男性和女性患者的PVR降低程度相似，但女性患者RVEF得到改善，而男性患者RVEF却下降恶化。这种差异很大程度上是造成男性生存状况差的主要原因。

即使是健康人，右心室功能也存在差异，以至于尽管男性右心室质量更多（约8%）、体积更大，其RVEF却比女性低（约4%）。除了右心室的适应性反应之外，PAH的发病机制中，血管梗阻的发生、发展，以及对PAH靶向治疗的反应性也存在其他重要的性别差异。这些超出了我们的综述范围，感兴趣的读者可阅读参考文献。

指南

关于成人PAH的医疗护理有3个主要的指南进行了阐述。框图5对指南文献的不同点进行了回顾总结。

新兴疗法

表7总结了针对PAH新靶标的新型疗法。

结论

PAH的诊断和治疗方面已经取得了重大进展。患者也因此得到四类PAH特异性药物可用。但是，这些试剂均不能达到治愈效果，而且价格昂贵。临床试验中一个值得关注的趋势是：当临床结果以由住院人数的减少或功能能力的提高为主导时，使用包含病死率和生存获益的复合终点。可以这样说，现有的PAH特异性疗法并不针对该综合征的关键特征，包括其类癌性，线粒体代谢、炎性和纤维化表型。尽管基础科学研究已经阐明了PAH的几个关键分子途径，但是将这些研究转化为临床上可用的生物标志物和新治疗药物的步伐非常缓慢，而且尚无明确的途径将药物或生物标志物从桌面移到床边。此外，临床前研究是孤立的，研究人员（包括我们在内）经常疏于考虑或整合疾病的对立或互补理论。结果才会有不同的看法把PAH视为一种遗传性疾病、表观遗传综合征、自身免疫炎性综合征或线粒体动力学和代谢紊乱的疾病。就像盲人和大象的寓言一样，每一种简化论观点都未能整合全部数据，因而未能完全描绘出PAH"大象"的整体情况。越来越明显的是，这些机制相互交叉，提供了新的治疗靶点。

原文来源：BMJ 2018;360:j5492 doi: 10.1136/bmj.j5492

引用: Thenappan Thenappan, Ormiston Mark L, Ryan John J, 等.  肺动脉高压的发病机制与临床管理 [J] . 英国医学杂志中文版,2020,23 (04): 199-222.