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治疗脑积水的药物的制作方法 技术领域： 本发明属于含有原材料或不分明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到一种以植物中药和非哺乳动物为原料制成的治疗脑积水的中成药。 脑积水病在我国的发病率高，国内统计资料表明，仅新生儿先天性脑积水的发病率高达6.64～11.84人/万人，且成逐年上升趋势，每年国内至少新增加36万例，全世界约新增150万例，严重地影响人类的健康，对患者、家庭和社会均造成了极大的危害。 治疗脑积水的药物国际上属探索研究阶段，日本试图以“纤维蛋白溶解疗法”治疗颅内出血后脑积水，其研究尚在动物实验阶段，俄罗斯和一些英语国家用利他林治疗脑积水尚无结论。国内外治疗脑积水采用口服醋氮酰氨，通过抑制碳酸酐酶活性，来抑制脉络丛对脑脊液的生成，疗效甚微。治疗脑积水疾病，目前国内尚无中成药。 本发明的目的在于为脑积水疾病提供一种无毒副作用、治疗效果显著的中成药。 为达到上述目的，本发明采用的解决方案它是以下列组分配比(用量为重量份)制成的中成药牛 黄2～4份 冰片1.2～4份川 芎16～20份 当归16～20份石菖蒲16～20份 天麻8～12份蜈 蚣2～6份 地龙8～12份茯苓皮16～20份 红花10～14份制备本发明药物的配比优选重量比范围是；牛 黄2～3份 冰片1.5～3份川 芎16～18份 当归18～20份石菖蒲18～20份 天麻8～10份蜈 蚣3～5份 地龙8～10份茯苓皮16～20份 红花10～12份制备本发明药物的最佳重量配比是牛 黄3份 冰片1.8份川 芎18份当归18份石菖蒲18份天麻9份蜈 蚣3份 地龙9份茯苓皮18份红花12份将上述各组分按常规方法制成的药剂是制剂学上所说的散剂或胶囊剂或片剂，也可制成口服液。 本发明药物散剂的制备工艺如下1.取原材料，拣去杂质和霉变部分，按中国药典对其质量进行检查，按配比称重。 2.取当归、川芎、石菖蒲粉碎成100目细度备用。 3.取牛黄研磨成100目细粉。 4.将红花、地龙、茯苓皮、天麻、蜈蚣粉碎成粗粉，加水煎煮，第一次加8～10倍量的水煎煮2小时，第二次加4～6倍量的水煎煮1.5小时，合并两次煎液，滤过，弃去残渣，滤液减压浓缩至比重为1.30的浸膏。 5.取冰片，加入医用乙醇至冰片溶解为止，制成冰片乙醇溶液。 6.将上述2所制得细粉加入到浸膏中，充分搅拌混台均匀，60℃烘干，粉碎成100目细粉，加入牛黄细粉，喷入冰片乙醇溶液，再加入淀粉赋型剂和少量水分至每克本发明药物散剂中含生药1.26g，充分搅拌混合均匀，50℃干燥，粉碎成100目细度。 7.按本发明药物散剂的质量标准检验，每克本发明药物散剂含生药1.26g，经紫外线灭菌后装入塑料袋内，每袋重0.5g。 本发明药物胶囊剂的制备工艺如下1.原材料预处理同本发明药物散剂的制备工艺1相同。 2.取川芎、石菖蒲粉碎成粗粉，水煎醇沉法提取，回收乙醇，减压浓缩成浓缩液。 3.取当归、地龙、茯苓皮粉碎成100目细粉备用。 4.取天麻、蜈蚣、红花粉碎成粗粉加水煎煮两次，第一次加8～10倍量水煎煮2小时，第二次加4～6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至比重为1.30的浸膏。 5.将浓缩液和浸膏混合加入3制备的细粉，60℃烘干，粉碎成100目细粉。 6.将5制备的细粉与牛黄配研混匀。 7.取冰片，加入医用乙醇至全部溶解，制成冰片乙醇溶液，喷入6制备的细粉，再加入淀粉赋型剂和少量水分，至每克本发明药物胶囊剂中含原生药1.576g，充分搅拌混合均匀，50℃干燥，粉碎成100目细度。 8.按本发明药物胶囊剂的质量标准检验，每克本发明药物胶囊剂含生药1.576克，经紫外线灭菌后装入胶囊内，即制成本发明药物胶囊剂，每粒重0.5克。胶囊所用的原料配比以及制备工艺按制剂学上胶囊原料配比按常规的制备工艺制作。 本发明药物片剂的制备工艺如下本发明药物片剂所用中药原料的配比以及有效成份的提取与本发明药物胶囊剂所用中药原料的配比以及有效成份的提取完全相同，所用的辅料及用量按片剂的常规制备工艺中的辅料选择。本发明药物片剂的制备工艺按制剂学上片剂的常规制备工艺进行。每片重0.3克，每克含原生药1.576克。 本发明药物经药效学试验，证明本发明药物有助于改善脑积水所出现的一些神经系统临床症状，有助于减少脑脊液生成，减少由脑脊液产生过量而引起颅内压升高。本发明药物经治疗脑积水126例初步临床观察试验，结果表明本发明药物具有无毒副作用，疗效显著，总有效率为91.27％，可在临床上进一步扩大试验后在临床上推广使用。 为表明本发明药物对脑积水的治疗效果，申请人委托试验单位对本发明药物(试验时名称为脑康灵)进行了药效学和初步临床观察试验，试验情况如下一、药效学试验受试药物本发明药物，制备成167％煎液。 实验动物ICR品系小鼠、SD品系大鼠、白色家兔。 1.本发明药物对小鼠自主活动的影响试验方法小鼠64只，体重21.1±1.0g，雌雄兼用，随机分成四组，每组16只，即自来水对照组(20ml/kg)、本发明药物大剂量组(30g/kg)、本发明药物中剂量组(15g/kg)、本发明药物小剂量组(7.5g/kg)。灌胃给药，每天一次，连续10天，末次给药后40分钟，每2只小鼠为一小组放入小鼠自主活动记录仪中适应5分钟后，记录10分钟内小鼠的活动次数，t检验进行组间统计学处理。 实验结果本发明药物实验组对小鼠的自由活动次数未见明显影响。 2.本发明药物对小鼠旷野活动的影响试验方法小鼠68只，体重21.3±1.2g，雌雄兼用，随机分成四组，每组17只，即自来水对照组(20ml/kg)、本发明药物大剂量组(30g/kg)、本发明药物中剂量组(15g/kg)、本发明药物小剂量组(7.5g/kg)。灌胃给药，每天一次，连续10天，末次给药后40分钟，每2只小鼠逐只放入旷野箱内，记录小鼠进入旷野箱后2分钟内活动的格数，t检验进行组间统计学处理。 旷野箱为100×100×40(cm)无盖箱，底部划分为36个等格，箱上方约100cm处挂一只150W灯泡，亮灯时进行实验，一只小鼠四肢走到同一格算走动了一格。 试验结果本发明药物均可显著增加三个实验组小鼠旷野活动的次数(p＜0.05或p＜0.01)。与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。 3.1本发明药物对记忆缺损模型小鼠的影响—跳台法试验方法小鼠102只，体重22.8±1.0g，雌雄兼用，随机分成六组，即自来水对照组(20ml/kg)、造型组(氢溴酸东茛菪碱2mg/kg)、阳性药脑复康对照组(2.4g/kg)、本发明药物大剂量组(30g/kg)、本发明药物中剂量组(15g/kg)、本发明药物小剂量组(7.5g/kg)。各组每日灌胃给药一次，连续10天，第10天给药后45分钟，小鼠放入被动回避反射箱内，适应3分钟，先训练，通电，小鼠受到电击时，其正常反应是跳回跳台以躲避电击，小鼠双足同时接触铜栅为触电，视为错误反应，训练5分钟，并记录5分钟内错误次数。24小时后重新测试，观察其记忆情况，给药后35分钟，除第一组对照小鼠外，腹腔给与东茛菪碱2mg/kg，把小鼠放入反射箱，通电，记录小鼠第一次跳上跳台时间，视为潜伏期，并记录5分钟内错误次数。t检验进行组间统计学处理。 被动回避反射箱，为24×12×28cm箱盒，箱内用不透光纸板隔成二间，箱底铺以铜栅，铜丝直径为2mm，间距为5mm，电流强度由变压器控制通以36V电流，每间右后方放置一个高和直径均为4.5cm的橡皮垫作为跳台，此为小鼠回避电击的安全区。 试验结果本发明药物15g/kg可使记忆缺损小鼠5分钟内错误次数明显减少(p＜0.05)，同时潜伏期也有一定缩短倾向(p＞0.05)。实验组与对照组比较Δp＜0.05，实验组与造型组比较*p＜0.05。 3.2本发明药物对记忆缺损模型小鼠的影响—Y型水迷路法试验方法小鼠90只，体重19.9±1.3g，雌雄兼用，随机分成六组，每组15只，即自来水对照组(20ml/kg)、造型组(东茛菪碱2mg/kg，ip)、阳性药脑复康组(2.4g/kg)、本发明药物大剂量组(30g/kg)、本发明药物中剂量组(15g/kg)、本发明药物小剂量组(7.5g/kg)。灌胃给药，每日一次，连续10天，在给药的第6天起，小鼠给药后置于Y型水迷路箱游泳，记录每只小鼠抵达平台所需时间，每天训练二次，连续4天。在给药第10天，末次给药后35分钟，除对照组外，每组小鼠腹腔注射东茛菪碱2mg/kg，10分钟后小鼠再置Y型水迷路箱游泳，记录每只小鼠抵达平台所需时间。t检验进行组间统计学处理。 试验结果正常小鼠4天训练，抵达平台所需时间有缩短趋势(p＞0.05)，在给药第10天，腹腔注射东茛菪碱后，抵达平台所需时间延长。实验组小鼠抵达平台所需时间影响不明显。 4.本发明药物对戊四氮引起惊厥小鼠的影响试验方法小鼠75只，体重20.4±1.2g，雌雄兼用，随机分成五组，每组15只，即自来水对照组(20ml/kg)、脑复康组(2.4g/kg)、本发明药物大剂量组(30g/kg)、本发明药物中剂量组(15g/kg)、本发明药物小剂量组(7.5g/kg)。灌胃给药，每日一次，连续10天。末次给药后40分钟，每只小鼠腹腔注射戊四氮100mg/kg，记录每只小鼠发生阵发性惊厥的潜伏期，t检验进行统计学比较，同时记录每组小鼠发生惊厥的动物数，X2检验进行统计学处理。 试验结果本发明药物30g/kg和15g/kg均可显著延长小鼠发生阵发性惊厥的潜伏期，同时本发明药物30g/kg还可显著减少发生惊厥的小鼠数。实验组与对照组比较*p＜0.05。 5.本发明药物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响试验方法小鼠90只，体重22.1±0.9g，雌雄兼用，随机分成五组，每组18只，即自来水对照组(20ml/kg)、阳性药阿司匹林组(200mg/kg)、本发明药物大剂量组(30g/kg)、本发明药物中剂量组(15g/kg)、本发明药物小剂量组(7.5g/kg)。灌胃给药，每日一次，连续10天，末次给药后30分钟，尾静脉注射0.5％伊文斯兰溶液(5ml/kg)，腹腔注射0.7％冰醋酸生理盐水(10ml/kg)，15分钟后处死小鼠，以生理盐水10ml冲洗腹腔，冲洗液经离心后取上液测光密度，比较腹腔毛细血管通透性改变。 试验结果本发明药物能明显抑制小鼠腹腔毛细血管的通透性(p＜0.01)。实验组与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。 6.本发明药物对家兔颅内压的影响试验方法健康白色家兔，体重2.0～2.5kg，雌雄兼用。实验时以10％乌拉坦静脉给药麻醉，再作左侧脑室插管，插管部位在左冠状缝，中线旁4mm钻小孔，插入聚乙烯塑料管至侧脑室，固定插管。塑料管的另一端通过压力换能器与RM-6000多导生理记录仪(日本光电公司)相连，描记侧脑室压力，待压力稳定后，十二指肠给本发明药物，观察本发明药物引起的家兔侧脑室内压力变化。t检验进行组间统计学处理。 试验结果本发明药物10g/kg能明显降低家兔侧脑室压力(p＜0.05)，且能维持20分钟左右。实验组与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。 7.本发明药物对大鼠尿量的影响试验方法大鼠50只，体重198.0±13.6g，雌雄各半，随机分成五组，每组10只，即自来水对照组(20ml/kg)、阳性药乙酰唑胺组(10mg/kg)、本发明药物大剂量组(30g/kg)、本发明药物中剂量组(15g/kg)、本发明药物小剂量组(7.5g/kg)。灌胃给药，每日一次，连续10天，在给药第10天，先生理盐水负荷二次，间隔1小时，每次灌胃给生理盐水25ml/kg，第二次给与生理盐水同时给与本发明药物，然后把大鼠分别放置代谢笼内，每小时记录每个大鼠尿量，连续记录6小时。t检验进行统计学处理。 试验结果本发明药物7.5g/kg明显增加大鼠尿量(p＜0.05或p＜0.01)，15g/kg则在给药后6小时尿量明显增加(p＜0.05)，30g/kg对尿量无明显影响。实验组与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。 8.本发明药物对大鼠脑组织内碳酸酐酶活性影响试验方法大鼠，分组同实验(7)。每日灌胃给药一次，连续10天，末次给药后1小时，放血处死大鼠，迅速取出全脑，以冷蒸馏水洗净血液，滤纸吸干水分，称全脑湿重，在同一部位切取脑组织，精确称取200mg放入研磨器，同时加入8ml冷蒸馏水，在冰水中研磨成匀浆，匀浆液置于试管内，以1500rpm速度下离心20分钟，吸取上清液5ml，加入定量0.1％溴麝香草酚兰溶液，恒压恒速通入二氧化碳气体，观察溶液由兰色转成黄色所需时间，比较脑组织中碳酸酐酶的活性。t检验进行组间统计学处理。 试验结果本发明药物7.5g/kg有降低脑组织中碳酸酐酶的倾向(p＜0.01)。实验组与对照组比较，**p＜0.01。 从以上药效学试验2～4的试验结果证明本发明药物有助于改善脑积水所出现的一些神经系统临床证状。从药效学试验5～8的试验结果证明本发明药物有助于减少脑脊液生成，减少由脑脊液产生过量而引起的颅内压升高，利尿作用则有助于降低已升高的颅内压。此结论对本发明药物治疗脑积水提供了一定的实验基础。 二、初步临床观察试验1.诊断标准①头身发育不成比例或头围超过2个标准差或头皮静脉怒涨；②囟门扩大，逾期不台，紧张饱满或颅缝分裂，头颅叩诊可闻及破罐音；③眼球下旋如落日状，或震颤，或斜视；④智能低下；⑤语言迟缓，或运动发育异常，呕吐或抽搐，耳鸣耳堵而难以用其它疾病解释者；⑥影像学(CT、MRT、X线)检查证实有脑积水者。 凡具有以上①～⑤之一及⑥者，可诊断为脑积水。 2.临床资料按诊断标准确诊为脑积水患者126例，其中男72例、女54例，年龄最大65岁、最小4个月，门诊治疗64例，住院治疗62例。经CT检查，交通性47例、梗塞性79例。临床症状表现明显头大者108例、落日目62例、头痛68例、癫痫样发作28例、呕吐35例、肢体无力87例、无症状者22例。合并症脑萎缩27例、蛛网膜囊肿9例、鼻咽管瘤6例、星形细胞瘤2例、胶质瘤19例、神经母细胞瘤2例。有产伤史69例、外伤史4例、化脑史29例、结脑史23例、孕期发热33例、孕期服药史18例。 3.试验药物本发明药物胶囊剂，每粒重0.5克，每克生药含量1.576克。 4.治疗方法每日三次，饭前口服，一个月为一个疗程，治疗三个疗程。 使用剂量2岁以下每次2粒、2～3岁每次3粒、3～7岁每次4粒、7岁以上每次5粒。 5.疗效评定标准痊愈临床症状消失，影像检查无明显异常；显效临床症状明显减轻，影像检查积水减少；有效临床症状减轻，影像检查积水无增加；无效临床症状无明显好转。 6.治疗结果三个疗程治疗后，试验经统计表明，痊愈59例，占46.83％，显效39例，占30.95％，有效17例，占13.49％，无效11例，占8.73％，总有效率为91.27％。 发明人给出了本发明第一个实施例(以生产本发明散剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为牛 黄 2.65kg冰 片 1.59kg川 芎 21.18kg当 归 21.18kg石菖蒲 21.18kg天 麻 10.59kg蜈 蚣 2.65kg地 龙 10.59kg茯苓皮 21.18kg红 花 13.21kg淀 粉 加至100kg 发明人给出了本发明第一个实施例(以生产本发明胶囊剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为牛 黄3.31kg冰 片2kg川 芎26.49kg当 归26.49kg石菖蒲26.49kg天 麻13.24kg蜈 蚣3.31kg地 龙13.24kg茯苓皮26.49kg红 花16.54kg淀 粉加至100kg在其配比中，中药原料各组分的重量份为牛 黄2份 冰片1.2份川 芎16份当归16份石菖蒲16份天麻8份蜈 蚣2份 地龙8份茯苓皮16份红花10份发明人给出了本发明第二个实施例(以生产本发明散剂产品100公斤)为例)所用的原料及其配比为牛 黄 3.82kg冰 片 3.82kg川 芎 19.09kg当 归 19.09kg石菖蒲 19.09kg 天 麻 11.45kg蜈 蚣 5.73kg地 龙 11.45kg茯苓皮 19.09kg红 花 13.77kg淀 粉 加至100kg发明人给出了本发明第二个实施例(以生产本发明胶囊剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为牛 黄 4.78kg冰 片 4.78kg川 芎 23.88kg当 归 23.88kg石菖蒲 23.88kg天 麻 14.33kg蜈 蚣 7.16kg地 龙 14.33kg茯苓皮 23.88kg红 花 16.70kg淀 粉 加至100kg在其配比中，中药原料各组分的重量份为牛 黄4份冰片4份川 芎20份 当归20份石菖蒲20份 天麻12份蜈 蚣6份地龙12份茯苓皮20份 红花14份发明人给出了本发明第三个实施例(以生产本发明散剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为牛 黄 3.44kg冰 片 2.07kg川 芎 20.66kg当 归 20.66kg石菖蒲 20.66kg天 麻 10.33kg蜈 蚣 3.44kg地 龙 10.33kg茯苓皮 20.66kg红 花 3.75kg淀 粉 加至100kg发明人给出了本发明第三个实施例(以生产本发明胶囊剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为牛 黄 4.31kg冰 片 2.58kg川 芎 25.84kg当 归 25.84kg石菖蒲 25.84kg天 麻 12.92kg蜈 蚣 4.31kg地 龙 12.92kg茯苓皮 25.84kg红 花 17.20kg淀 粉 加至100kg在其配比中，中药原料各组分的重量份为 牛 黄3份 冰片1.8份川 芎18份当归18份石菖蒲18份天麻9份蜈 蚣3份 地龙9份茯苓皮18份红花12份以上给出本发明药物胶囊剂所用中药原料的配比实施例，同样可适用制备相同重量本发明药物片剂所用中药原料的配比，制备本发明药物片剂所用辅料的选择和辅料的配比、以及制备工艺，按常规制剂法片剂的制备工艺进行。 本发明的功能豁痰开窍、活血化瘀、熄风通终、补肾填精、健脾利水。 本发明主治脑积水。 本发明的规格本发明药物散剂每包重0.5克，每克含原生药1.26克；本发明药物胶囊剂每粒重0.5克，每克含原生药1.576克；本发明药物片剂每片重0.3克，每克含原生药1.576克。 本发明的用法用量一日三次，饭前口服，成人每次服散剂5包或胶囊剂5粒或片剂8片，3～7岁每次服散剂4包或胶囊剂4粒或片剂7片，2～3岁每次服散剂3包或胶囊剂3粒或片剂5片，2岁以下每次服散剂2包或胶囊剂2粒或片剂3片。 本发明的贮藏密封阴凉干燥处贮藏。 本发明的有效期两年。 权利要求 1.一种治疗脑积水的中成药，其特征在于它是由下述重量配比的原料按常规制剂方法制备的药剂牛 黄2～4份 冰片1.2～4份川 芎16～20份当归16～20份石菖蒲16～20份天麻8～12份蜈 蚣2～6份 地龙8～12份茯苓皮16～20份红花10～14份 2.按照权利要求1所述的治疗脑积水的中成药，其中各原料的重量配比是牛 黄2～3份 冰片1.5～3份川 芎16～18份当归18～20份石菖蒲18～20份天麻8～10份蜈 蚣3～5份 地龙8～10份茯苓皮16～20份红花10～12份 3.按照权利要求1所述的治疗脑积水的中成药，其中各原料的重量配比是牛 黄3份 冰片1.8份川 芎18份 当归18份石菖蒲18份 天麻9份蜈 蚣3份 地龙9份茯苓皮18份 红花12份 4.按照权利要求1、2或3所述的治疗脑积水的中成药，其特征在于所说的药剂是制剂学上所说的散剂或胶囊剂或片剂。 全文摘要 一种治疗脑积水的药物,它是以中药牛黄、冰片、川芎、当归、石菖蒲、天麻、蜈蚣、地龙、茯苓皮、红花为原料,按常规制剂方法制备成散剂或胶囊剂或片剂,经药效学试验证明本发明具有改善脑积水所出现的一些神经系统临床症状、减少脑脊液生存、降低颅内压升高功效,经126例初步临床观察试验,结果表明本发明具有无毒副作用、疗效显著、总有效率为91.27%,在临床上进一步扩大试验后可在临床上推广使用。
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