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溃疡性结肠炎（UC）是一种病因尚不明确的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病程漫长，常反复发作。病例见于任何年龄，20～30岁人群为多发群体。疾病的严重程度和治疗反应呈现出惊人的不一致，有些患者对最初的治疗作出迅速且持续的应答反应，而有些患者经历持续的炎症，最终需要手术切除受影响的肠道。 为了深入了解UC的发病机理及潜在临床个体化差异，辛辛那提儿童医院的研究人员对来自北美29个小儿胃肠病中心的428名UC患者（临床诊断得到PROTECT群体）进行了临床医学及相关生物学实验，其中206例代表性亚组患者在药物治疗前，活检的直肠组织进行高通量RNA-seq检测，156例患者粪便进行16S扩增子测序。RNA-seq结果是迄今为止最大的一组UC转录组研究数据。下面，我们一起来看看吧。  中文题目：溃疡性结肠炎粘膜转录组揭示了疾病严重程度和治疗反应的线粒体病和个性化机制 发表杂志：NATURE COMMUNICATIONS 影响因子：12.353 测序策略：RNA-seq+16S rDNA sequcing 研究结果 ① 溃疡性结肠炎的核心基因表达特征 206个UC患者和20个健康人直肠RNA-seq数据分析显示，两组之间存在5296个差异基因，其中3600个上调基因，1696个下调基因。上调基因在整合蛋白信号通路、JAK-光系统级联、肿瘤坏死因子生成等途径显著富集，线粒体编码和核编码线粒体基因显著下调。随着淋巴细胞活化和相关细胞因子信号转导增加，线粒体、好氧三羧酸(TCA)循环和代谢功能显著下降。PROTECT、临床高风险UC、成人 UC和肠上皮细胞（IEC）UC等4组群体共有的下调基因或通路证实线粒体代谢相关基因和通路、脂质代谢、腺瘤和腺癌形成的相关基因表达下降（图1）。  图1 新诊断的溃疡性结肠炎患儿的核心基因和通路 ② 溃疡性结肠炎的线粒体病变基因特征 UC线粒体基因组中编码调控ATP合成的13个基因表达均显著下调。病程活跃的UC患儿，线粒体电子传递链复合物I的活性降低。线粒体基因和功能受到显著抑制（图2），腺瘤/腺癌和先天免疫基因的富集与疾病程度加剧相关（图3）。  图2 UC的结肠线粒体病变基因特征：抑制直肠线粒体能量功能  图3 疾病的严重程度与腺瘤/腺癌和先天免疫途径相关 ③ 皮质类固醇治疗应答基因特征和肠粘膜微生物变化 皮质激素治疗应答相关的基因与抗TNFα和抗αβ整合素治疗应答相关基因显著重叠，它们和趋化因子CXCR、先天髓系免疫信号和细菌应答高度相关。研究队列的206例UC患者，其中152例患者粪便进行了16S rDNA 测序，数据分析结果显示皮质激素治疗应答相关的基因和代谢通路与特定的微生物操作分类单元（OTU）相关。弯曲杆菌、韦永氏球菌属和肠球菌是更严重疾病患者的肠道菌群组成。相反，梭菌目与疾病严重程度和不良治疗反应相关的基因呈负相关（图4）。  图4 直肠基因特征、UC诱导治疗反应和肠粘膜菌群变化有关 研究结论 ① 分析206名溃疡性结肠炎（UC）患儿治疗前的直肠基因表达和粪便菌群，并在408名UC成人和儿童患者的队列中验证了主要发现； ② 病程活跃的UC中，线粒体基因和功能受到显著抑制，腺瘤/腺癌和先天免疫基因的富集与疾病程度加剧相关； ③ 鉴定出与皮质激素治疗应答相关的基因特征，这些基因与抗TNFα和抗αβ整合素治疗应答相关基因显著重叠； ④ 疾病严重程度和治疗反应相关的基因特征，与涉及粘膜稳态的菌群变化相关。 创新点 驱动溃疡性结肠炎的分子机制并不清楚，该项最新研究结合扩增子和迄今为止最大的一组溃疡性结肠炎转录组数据分析了UC患者中的直肠基因表达和通路，及其与疾病程度、肠道菌群、对治疗的应答间的关联。为改进对溃疡性结肠炎治疗应答的预测模型提供临床依据。 |
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