ACEI肺癌风波警示，如何选择安全的降压药物？

尽管长期应用ACEI导致肺癌的研究还需要更多的前瞻性研究证据支持，但从目前看来，选择更加安全的药物，如ARB类药物可能更加明智。

2018年欧洲高血压指南建议大多数高血压患者优选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）联合钙通道阻滞剂（CCB）或利尿剂治疗。但有生物学证据显示，ACEI可能通过肺中缓激肽和P物质的积累增加肺癌的风险，然而目前的相关研究大多样本量小、随访时间短，不具备广泛的参考意义。

为了明确两者的关联性，加拿大麦吉尔大学Laurent Azoulay教授的研究团队对1995~2015年英国临床实践研究数据链中的99.2万高血压患者进行了分析，结果到底如何呢？跟小编一起来看看吧~

研究介绍

研究对象为年龄≥18岁、既往无癌症病史（非黑色素瘤皮肤癌除外）的高血压患者，在1995年1月1日-2015年12月31日期间增加或更换新的降压药物。研究者根据药物种类，将研究对象分为ACEI组、ARB组（包括ACEI不耐受改用ARB的患者）和其他药物组，以ARB组为参照组，以最小化潜在的混杂因素。至2016年底，平均随访6.4年（中位时间4.7年），研究者确诊了7952例患肺癌，肺癌年发病率为1.3‰。

图1：研究队列构建流程图

从基线数据来看，与ARB组相比，ACEI组的参与者男性居多（63.9% vs. 59.8%）、肥胖比例更高（32.3% vs. 29.5%）、吸烟（正在吸烟：20.0% vs. 17.5%，既往吸烟：28.2% vs.24.4%）且多合并酒精相关疾病（8.7% vs. 6.8%）。此外，ACEI组的参与者高血压治疗时间更短，同时服用他汀类药物或其他处方药比例更高。

表1：不同分组的基线数据

为此，研究者采用了cox比例回归风险模型对基线的混杂因素进行了调整，除上述因素外还包括年龄、性别、入组时间、体质指数（BMI）、肺部疾病（包括肺炎、结核病及慢性阻塞性肺病）以及共病情况（以特定类药物处方数量评估）。

研究结果：ACEI组肺癌风险增加14%

主要结果显示，与ARB组相比，ACEI组参与者肺癌风险增加14%（年发病率：1.6‰ vs 1.2‰；HR：1.14，95% CI：1.01-1.29）。进一步分析发现，应用ACEI类药物时间越长，肺癌发生风险越高。短期服用ACEI（≤5年）肺癌风险未发现显著增加（HR：1.10，95% CI：0.96-1.25）；应用超过5年的人群（5.1-10年），肺癌风险增加了22%（HR：1.22，95% CI：1.06-1.40）；应用超过10年的人群（＞10年），肺癌风险增加了31%（HR：1.31，95% CI：1.08-1.59）。

表2：ACEI和肺癌的相关风险

此外，研究者比较了ACEI组与噻嗪类利尿剂组参与者的肺癌风险。结果显示，与噻嗪类利尿剂组相比，ACEI组的参与者肺癌风险增加6%（HR：1.06，95% CI：1.00-1.13）且随着随访时间的延长而增加（应用ACEI超过10年，HR=1.23，95% CI：1.04-1.44）。

讨论：相比于ACEI，ARB安全性更高

这项研究纳入了近百万的高血压人群、追踪10年的随访结果、数据完整，研究者发现与服用ARB的患者相比，服用ACEI的患者肺癌风险增加14%。研究者指出，尽管观察到的ACEI与肺癌的关联程度很小，但相对较小的影响也可能转化为具有肺癌风险的大量患者。

ACEI、ARB作为高血压治疗的一线药物，两者的临床疗效均得到大量研究支持，被国内外指南一致推荐。但相比于ACEI，ARB不增加体内缓激肽和P物质的浓度，即不增加肺癌风险；在有效降压的同时兼具靶器官保护作用，可防止或逆转高血压患者心血管及肾脏等损害；且副作用较小，不引起干咳，是长期、安全、有效控制血压的优先选择。

因而，对于担心ACEI致癌风险的高血压患者，可以考虑ARB类药物作为降压治疗的优选方案之一，但必须遵循医嘱，不可自行停药或调整用药，以免造成病情变化。

专家点评

李蕾 北京大学第三医院

客观看待ACEI致癌，选择更安全的降压药

本研究从近100万高血压患者，长达6.4年的随访中发现，与服用ARB相比，服用ACEI的患者肺癌风险增加了14%；且风险与用药年限正相关。但这只是流行病学研究数据，能否直接应用于临床尚待商榷，我们必须客观看待。

首先，在肺癌患病风险的强相关因素方面，ACEI组患者的基线水平明显高于ARB组。其次，随着空气污染的加重、人们生活方式的改变，肺癌发病率日渐升高。这可能解释了肺癌风险为何与用药年限正相关。

然而，相比于ACEI，ARB耐受性好、安全性更高、患者依从性更高，大量循证医学证据表明，ARB能够有效降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉疾病）患者主要不良心脑血管事件发生风险。对于担心服用ACEI药物致癌风险的患者，可选择在咨询医生后更换为ARB类药物。

董波 湖南省马王堆干部疗养院降低心血管事件和全因死亡风险是首要目标

该研究对ACEI的安全性方面进行了一些探讨，结果表明ACEI可能导致肺癌风险增加，但需要指出的是，该研究中有三点值得质疑：

1. 本研究为回顾性研究，因果关系论证能力不强，准确性有限；

2. ACEI与ARB对比的结果并不能直接推论为ACEI对肺癌风险的绝对影响；

3. 本研究中观察到的ACEI相关性肺癌患者数量有限，是否与ACEI以外因素有关仍需进一步研究。

值得注意的是，对于心血管疾病患者，降低心血管事件和全因死亡风险才是首要的治疗目标。ACEI和ARB类降压药物在降低高血压患者全因死亡风险方面的获益证据确凿，我国新版高血压防治指南推荐，对于伴左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病、冠心病、代谢综合征、微量白蛋白尿/蛋白尿患者以及不耐受ACEI的高血压患者，ARB是优选药物。

相比于ACEI，目前未有证据表明ARB会导致癌症风险，且大量循证医学证据表明ARB在安全有效降压的同时可防止高血压患者心血管及肾脏等的损害，减少心血管事件发生。

张良 湖南省人民医院研究存在局限性，切忌随意停用降压药

首先，既往研究显示，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）能减少肺癌放射性肺炎的发病率，在铂类一线化疗中加入ACEI或ARB可能有助于延长晚期肺癌患者的生存期。

其次，该研究设计本身存在明显的局限性，如未考虑到不耐受ACEI类药物并转换成ARB类药物，未排除肺癌家族史、饮食、吸烟的数量和持续时间等混杂因素。

总而言之， ACEI有导致肺癌的风险，但还没有权威机构的定论，仍需更多的研究验证。请正在服用ACEI的患者不要轻易擅自停药；如果更换药物，可改用ARB，但应提前与医生沟通，严格遵照医嘱，切勿擅自行动。

参考文献：

[1]BlánaidM Hicks, Kristian B Filion, Hui Yin, et al. Angiotensin converting enzymeinhibitors and risk of lung cancer:population based cohort study. BMJ, 2018,363: k4209.