 研究背景 肿瘤转移是肿瘤致死的主要原因之一。肿瘤的转移包括肿瘤细胞的侵袭、存活、沉降和定植等一系列过程。原发部位和远端转移位点的微环境是肿瘤细胞散播和定植的重要驱动力。原发部位肿瘤可以调动和招募骨髓来源的细胞形成转移前微环境，为肿瘤细胞转移至远端部位提供趋化因子、生长因子和黏附因子，进而加速肿瘤转移。因此识别肿瘤驯化细胞，明确其功能是揭示肿瘤发生和转移的关键问题。 淋巴结是乳腺癌最常见的转移部位，也是患者重要的预后指标。B细胞是淋巴结最重要的细胞之一，主要功能是产生免疫球蛋白，激活体液免疫反应。在肿瘤患者体内，B细胞可以分泌肿瘤抗体，促进淋巴结转移，释放细胞因子抑制肿瘤免疫反应。 本项研究利用了上海伯豪生物技术有限公司提供的Agilent G3 小鼠8 *60 K芯片服务，在揭示引流淋巴结（DLNs）中基因表达变化和相关通路富集的基础上，进一步的探讨了肿瘤驯化B细胞产生的病理性抗体IgG在肿瘤中的作用及其在淋巴结转移过程中的功能，对于理解乳腺癌肿瘤转移的分子机制至关重要。 研究内容 研究者利用小鼠乳腺癌接种4T1细胞模型，发现在DLNs(引流淋巴结)中B细胞数量和比例显著增加。基因表达谱芯片数据显示细胞循环和迁移相关的基因表达水平升高，高表达基因主要富集在白细胞趋化和体液免疫应答两方面。 分析表明，肿瘤驯化B细胞产生IgG抗体的能力增加，携带肿瘤的小鼠血清中IgG也显著升高，并且该抗体可以靶向位于细胞膜的抗原。利用不产生B细胞的小鼠系体内功能实验证明，B细胞缺失以后，淋巴结转移减少，生存期延长。重新输入IgG后携带肿瘤的小鼠淋巴结转移重新增加。因此表明，肿瘤驯化的B细胞可以产生病理性抗体，加速淋巴结转移。  为了进一步揭示病理性抗体IgG促进淋巴结转移的分子机制，一个趋化因子及其受体基因CXXR4和SDF1α及其相关基因表达情况被定量，这个趋化因子及其受体可以被病理性抗体IgG激活的机制得以阐释。  接下来的研究表明IgG可以激活NF-κ B通路，具体的分子机制是IgG可以结合糖基化的HSPA4蛋白，通过这种结合激活CXCR4和SDF1α趋化因子，从而激活NF-κ B通路。NF-κ B通路的激活会上调靶基因HIF1α和COX2的表达，而HIF1α促进肿瘤细胞中趋化因子CXCR4表达水平升高，而COX2介导的PGE2分泌就会诱导淋巴结基质细胞分泌趋化因子受体SDF1α，从而促进肿瘤细胞淋巴结转移。  进一步的研究表明肿瘤细胞膜上糖基化的HSPA4与抗体IgG的结合，激活与HSPA4结合的膜蛋白ITGB5，促进酪氨酸激酶SRC的磷酸化，从而激活下游的NF-κ B通路。  研究者最后通过对临床乳腺癌样本研究发现，乳腺癌患者血清中存在高浓度的HSPA4抗体，其基因高表达，这表达HSPA4可以是一个乳腺癌预后指标。 研究结论 本研究阐明了肿瘤驯化B细胞产生病理性抗体IgG介导的体液免疫在创造淋巴结转移前微环境形成及淋巴结转移中的重要功能。B细胞产生的病理性抗体可以与肿瘤细胞膜表面糖基化的抗原HSPA4结合，调控相关基因的表达，激活下游的NF-κ B通路，进而促进淋巴结转移。其重要意义是发现了一个潜在的预后指标肿瘤抗原HSPA4及其病理性抗体IgG，对乳腺癌病人的预测和治疗提供了新的靶点。  从2002年开始至今已具有15年芯片服务经验，完成芯片服务项目超过10,000个，样本数量超过100,000个，芯片实验平台规范、稳定，数据分析流程化和个性化结合，能够为客户提供质量保障，针对文章多角度数据挖掘的芯片服务。对于FFPE、血清、血浆、外泌体、其他类型降解样本等，表达谱芯片比转录组测序更具优势，包括实验更稳定和数据分析在定量上准确度更高。帮助客户在Lancet Oncol，Nature medicine，Nature genetic，J Clin Invest，Nat Commun，Cancer research等国际高水平期刊发表了644篇文章，影响因子合计2989.35，最高影响因子达33.9。 |
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