|
来源：杨路路 苟思琪 张前 译，黄文斌 校 靶向PD-1/PD-L1轴的检查点抑制剂是多种肿瘤的一种很有前景的治疗方法。应用免疫组化检测PD-L1表达是第一个临床认证的预测PD-1/PD-L1抑制剂反应的生物标志物，尽管其预测价值在不同肿瘤类型之间存在显著差异。随着帕博利珠单抗单药疗法被批准用于治疗早期及进展期非小细胞肺癌（NSCLC），PD-L1检测已广泛开展于病理实验室。当PD-L1检测在常规病理实践中开始开展时，为了提供准确的结果，有几个问题需要解决。本文将讨论PD-L1作为预测生物标志物的复杂性生物学背景，总结NSCLC中相关的临床试验来说明不同PD-L1表达的截断值及评分的来源，并解决PD-L1检测的一些重要问题，包括：分析比较不同临床研究验证的PD-L1免疫组化检测方法、实验室开发检测的可能性，以及不同评分方法的概述。 关键词：PD-L1、免疫组化化学、预测生物标志物、免疫治疗 引言 以程序性死亡因子1（PD-L1）或其配体程序死亡配体1（PD-L1）为靶点的抑制性免疫治疗已成为癌症治疗的新方向。2014年以来，已有五种PD-1抑制剂（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）或PD-L1抑制剂（阿托唑单抗、杜伐单抗和Avelumab）已被批准用于多种恶性肿瘤的治疗，包括恶性黑色素瘤、多种癌症类型和霍奇金淋巴瘤。 作为一组患者，尤其是患有晚期致命性疾病的患者，这类新药的疗效显著且持久，且副作用比常规化疗少。然而，有相当一部分患者不能受益于这种昂贵的治疗，并且有发生严重免疫相关不良事件的风险。例如，在未筛选的黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中，患者对PD-1或PD-L1抑制剂的反应率分别为30%-40%和20%。因此，为了提高治疗患者的治疗选择，预测性生物标志物的鉴定成为研究和药物开发的重点。 在肿瘤组织中进行PD-L1免疫组化表达，是第一个经临床验证的预测生物标志物，并已应用于临床实践（表1）。自从帕博利珠单抗单药疗法被批准用于PD-L1高表达的转移性NSCLC的一线治疗后，病理学家必须提供有效的PD-L1免疫组化检测结果。一般来说IHC是一种成熟的方法。然而，由于缺乏因各种临床试验认证的PD-L1检测的标准化和不同的适应症特异性评分方法导致了巴比伦人的混乱。 表1 采用FDA批准或CE标记的肿瘤类型和批准药物进行PD-L1的伴随或补充检测FDA，US美国食品药物检查管理局；EMA，欧洲药物管理局；22C3, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Dako)；SP263，VENTANA PD-L1 (SP263) 检测法(Ventana)；28-8, PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (Dako)；VENTANA, PD-L1 (SP142) 检测法 (Ventana) *SP263为CE-IVD标记，未经PDA批准，用于PD-L1测试以选择帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗的患者；所有其他检测均为CE-IVD标记，并经FDA批准用于列出的肿瘤特异性适应症。 **EMA授权的措辞：相对于纳武利尤单抗单药疗法，仅在肿瘤PD-L1表达较低（TPS <> ***经FDA批准，而没有被EMA批准 根据药物批准和预测生物标志物的开发，在PD-1/PD-L1靶向免疫治疗领域内的快速发展，本文将总结当前PD-L1作为预测性标志物的重要性（尤其在NSCLSC中），并解决PD-L1免疫组化检测中的一些重要问题，包括可用检测的性能及IHC评估及评分。 PD-L1免疫组化作为预测性生物标志物：生物学背景及预测潜力 与具有致癌驱动突变的化疗和靶向治疗相比，通过检查点阻断的免疫治疗并不直接攻击肿瘤细胞（TC），而是可能重新激活一种特异性的抗肿瘤免疫反应，肿瘤通过免疫抵抗而得以逃脱。这种诱导的抗肿瘤免疫反应水平取决于肿瘤的内在因素，并受基因改变的驱动，而且在肿瘤类型之间和肿瘤类型内部有很大差异。虽然肿瘤与免疫系统的相互作用是高度复杂的，但TC上PD-L1的表达和肿瘤微环境中的免疫细胞（IC）及其抑制启动效应T细胞的能力，是一种强大的逃避免疫监控的机制。 由于PD-1和PD-L1抑制剂靶向效应T细胞和TC之间的PD-1/PD-L1相互作用，这样释放免疫应答，通过IHC研究PD-L1表达作为一种预测生物标志物是显而易见的。IHC作为一种可预测的生物标志物检测方法，具有应用广泛、成本效益、快速和成熟，例如用于检测致癌基因HER2、ALK或ROS的改变。然而，PD-L1表达在许多方面不同于预测的致癌性改变。致癌性驱动因子改变的生物标志物检测通常提供一个黑白答案（阳性或阴性），肿瘤进展和治疗过程中通常保持稳定，因为致癌性改变是肿瘤的主要驱动因子。相反，PD-L1 IHC将提供一个连续变量，因为表达水平可从1%到100%不等，且在阳性和阴性结果之间没有明显的区分。另外，PD-L1并不仅限于TC，IC中也可表达。不同的临床试验使用不同的PD-L1 IHC评分系统和表达水平作为截断值来对入选患者的PD-L1亚群进行分层（表1）。此外，免疫系统是动态的，其与TC的相关作用可在肿瘤进展和治疗过程中可能发生改变，其攻击肿瘤的能力对治疗成功很明显非常关键。 因此，关于PD-L1 IHC的预测价值的数据存在不一致性，由于其生物学和临床实验设计的复杂性所致。PD-L1表达与治疗反应之间的相关性在不同的肿瘤类型、治疗方法、评分系统及确定PD-L1阳性结果的截断值之间存在差异。此外，PD-L1表达缺乏通常是治疗反应的一个不充分的阴性预测因子，对于大多数肿瘤和已批准的药物，PD-L1 IHC阴性表达的结果不会使患者丧失治疗资格。 因此，PD-L1可能不是一个完美的独立预测生物标志物。然而，临床试验已经建立了PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1靶向免疫治疗在几种肿瘤类型中的有效性（PD-L1表达越高治疗效果越好）之间存在一定相关性。在临床实践中，PD-L1检测与转移性NSCLC最为相关，到目前为止，帕博利珠单抗治疗——是唯一一个被批准用于这种常见癌症类型进行一线单一治疗的靶向抑制剂，其效果取决于PD-L1表达状态。总的来说，截至2018年6月，PD-L1伴随免疫组化检测仅适用于帕博利珠单抗这一种药物和两种肿瘤类型（NSCLC以及胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ））（表1）。 对于所有其他药物和肿瘤类型，处方不需要进行PD-L1检测。然而，PD-L1表达水平可能提供治疗反应预期程度的信息，并帮助肿瘤学家评估受益风险比，从而为患者量身定制最佳治疗方案。在这种情况下，FDA批准对NSCLC、黑色素瘤和尿路上皮癌（UC）进行补充性PD-L1 免疫组化检测（表1）。 进展期非小细胞肺癌中PD-L1检测：一线治疗的强制性要求 过去几十年来，晚期肺癌治疗的进展主要限于腺癌，并受到如EGFR，ALK和ROS1等致癌驱动突变的靶向治疗的推动，但这些突变仅影响一小部分患者。最近，针对PD-1/PD-L1轴的免疫疗法已经成为一部分NSCLC患者的标准治疗，特别是具有鳞状和非鳞状组织学的NSCLC，增加了急需的治疗选择。截至2018年6月，已批准了帕博利珠单抗（一线和二线）、纳武利尤单抗（二线）、阿特珠单抗（二线）以及最近批准的德瓦鲁单抗（二线）用于治疗进展期NSCLC。 如前所述，对于转移性鳞状和非鳞状NSCLC，要求进行PD-L1伴随检测，以选择适合帕博利珠单抗单药治疗的患者，PD-L1伴随检测也因此成为了预测生物标记物检测策略的一部分。对于 PD-L1高表达（至少50%的TC）且 EGFR, ALK和ROS1致癌靶点改变阴性的转移性NSCLC，帕博利珠单抗是首选的一线治疗方法，并且已取代了化疗。二线帕博利珠单抗单药疗法也取决于PD-L1的状态，尽管截断值不同于一线设定的截断值（≥1%的TC）。选择比化疗效果更好的二线帕博利珠单抗治疗患者的PD-L1截断值显着降低，这是因为与一线治疗相比，第二线的化疗效果要差得多。相比之下，无论PD-L1状态如何，已经批准使用纳武利尤单抗、阿特珠单抗或德瓦鲁单抗进行二线治疗。 在促使FDA批准二线纳武利尤单抗治疗转移性NSCLC的随机III期纳武利尤单抗试验中，PD-L1检测是使用共同开发的PD L1 IHC 28-8 pharmDx 方法（ Dako）进行（在帕博利珠单抗试验中，使用Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx方法）。在这些试验中，纳武利尤单抗的治疗效果与PD-L1染色的TC（肿瘤比例评分，TPS）百分比的增加虽然有关，但不仅限于表达PD-L1的NSCLC，FDA已经批准PD L1 IHC 28-8 pharmDx 检测平台作为转移性非鳞状NSCLC中二线纳武利尤单抗的补充试验。在鳞状细胞癌中，PD-L1 表达水平与疗效之间相关性未能见到。 在随机III期阿特珠单抗试验（OAK）中，PD-L1表达是通过共同开发的 VENTANA SP142 PD-L1 IHC方法（Ventana）进行了前瞻性评估。PD-L1评分不同于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗试验，因为不仅评估TC上的PD-L1表达，还包括IC上，以将患者分层为PD-L1表达亚组。与化疗相比，在所有预先指定的PD-L1表达亚组中，阿特珠单抗可提高总体生存率（OS），尽管客观反应的比例在<1% pd-l1亚组中较低。pd-l1高表达（≥50%的tc或≥10%的ic）患者具有最大的os效益，因此fda已批准ventana="" sp142="" pd-l1=""> 在导致德瓦鲁单抗批准用于化疗后不可切除III期 NSCLC患者的随机、安慰剂对照III期试验中(PACIFIC)，PD-L1检测仅在64%的患者使用共同开发的VENTANA SP263 方法（Ventana）进行，再次以TPS进行评估。采用PD-L1 TPS 临界值为25%的回顾性分析显示，德瓦鲁单抗的应答与PD-L1高表达（TPS≥25%）之间存在相关性。由于在无进展生存率（OS数据尚不成熟）方面，德瓦鲁单抗的治疗益处与PD-L1状态无关，因此FDA尚没有一同批准VENTANA SP263 PD-L1补充检测用于NSCLC。然而，该检测方法被批准作为补充检测用于晚期尿路上皮癌的二线德瓦鲁单抗治疗（表1）。此外，该检测方法最近被CE-IVD认证为帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的伴随和补充检测（见下文）。 虽然NSCLC的治疗形势已经变得复杂，但病理学家的任务很简单：所有治疗无转移的NSCLC，无论组织学亚型如何，都需要检测PD-L1。 免疫组化PD-L1检测：尽可能标准化 如上所述，使用专有抗体进行共同开发的不同 PD-L1IHC诊断，导致4种经FDA批准和CE-IVD认证的检测方法，每种方法均与特定的药物和评分系统相关，因为它们在给定的 PD-L1表达临界值的预测价值在各自的试验中得到了临床验证（表1）。这些检测方法高度标准化、自动化、即用型试剂盒，提供一抗、优化的试剂以及用于特定染色平台的软件方案。除了单克隆一抗外，这些检测方法在平台和使用的检测系统也有所不同。Dako22C3和28-8检测在Dako AutoStainer Link 48平台优化，而Ventana SP142和SP263针对Ventana BencchMarker平台进行优化。 当这些临床试验检测方法变成市场化时，尚不清楚它们的分析性能是否具有可比性，以及一种检测方法是否能涵盖所有已批准药物的预测性PD-L1检测。在需要对一种蛋白进行多种检测，常见于有限的肿瘤样本上，可能需要满足对所有预测标记物的分析，这种情况将对病理学实验室构成重大的实际挑战。虽然只有22C3 Dako 检测是必须的伴随检测，但Dako和Ventana平台都不是普遍可用，而且在一些国家，昂贵的检测费用没有得到足够的报销。因此，为了使PD-L1检测广泛可用，需要在不同平台上进行成本更低的实验室开发测试（LDT）需要广泛地提供PD-L1测试。最后，病理学家不得不采用各种评分算法，这些算法除了在截断值、评估细胞（TC 和/或IC）上不同外，还在包括IC在内的算法、以及被评分的PD-L1染色IC的方法上不同。 通过标准化，临床试验验证的免疫组化检测方法进行PDL-1检测 数据正在积累，主要来自于NSCLC上进行的比较研究，22C3、28-8和SP263检测的分析性能与PD-L1在TC中的表达相当。根据AstraZeneca的一项研究，在多种表达截断值（1%、10%、25%和50%TPS）下，这3种检测方法之间的总体一致性百分比大于90%，SP263检测已被CE-IVD认证为德瓦鲁单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的检测方法，在欧洲为常用的Ventana平台提供了标准化的PD-L1检测。SP142检测灵敏度较低，且TC染色显著降低，这与帕博利珠单抗试验相比，阿特珠单抗试验高表达PD-L1的NSCLC发生率较低相一致（14%的≥50%TC或≥10%IC对23–30%的TPS>50%）。最近发表的蓝图二期项目的可比性研究进一步巩固了这些发现。这项研究分析了22-C3、22-8、SP263和SP142检测的分析可比性，以及用于阿维鲁单抗临床试验中对81例福尔马林固定石蜡包埋（FFEP）的肺癌标本（切除、活检和细胞蜡块）中73-10检测分析，包括全范围的PD-L1表达水平。染色在中心实验室进行，并由24名肺病理专家进行评分。作为研究的一部分，所有病理学家都接受了一项针对TC和IC的PD-L1 IHC评分的研究特异性培训。特别强调IC评分，并且开发了一种模式识别方法，目的是更好地再现PD-L1染色IC所占肿瘤区域的比例。这项研究证实了22C3和28-8检测在TC上PD-L1染色的可比较的分析性能。对于2种临床相关的截断值（TPS分别为≥1%和≥50%），3/59病例显示不一致的22C3和22-8 TC染色结果，一致率为94.9%。SP263检测敏感性稍高。与22C3相比，SP263检测显示8/59（TPS≥1%）和5/59（TPS≥50%）例结果不一致，一致率分别为86.4%和91.5%。与22-8例相比，6/59（TPS≥1%）和2/59（TPS≥50%）病例不一致，一致率分别为89.8%和96.6%。 先前也报道了SP263与22C3和28-8相比敏感性更高。在其中的一项研究中，3种检测之间的总体分析一致性仍然很高，只有2-3％NSCLC使用一线PD-L1表达截断值50%时而被不同分类。此外，Hendry等发现在截断值为1%时，SP263明显将更多的病例归为阳性；但在PD-L1表达截断值为50%时，这种差异不显著。尽管22C3、22-8和SP263检测的总体分析性能似乎相当（这里PD-L1截断值至少为50%），但个别病例可能被分为不同的治疗组，这些患者如果对PD-1/PD-L1靶向治疗的反应不同，只有围绕相关临界值的临床验证研究才能提供证据。 蓝图2期的研究也证实了SP142检测敏感性较低。73-10检测的敏感性高于其他检测。此外，该研究显示22C3、28-8和SP263检测的IC评分分布相当。与TC结果相似，SP142和73-10不同，前者IC较少而后者较多。然而，尽管在IC培训方面做了特别的努力，但评估IC上PDL-1染色的总体一致性仅较低到中等，特别是在病理专家中。相比之下，PD-L1在TC上染色评价一致性很好。这些发现也与几项研究非常一致，这些研究主要评估观察者之间大多数是在病理学家之间的差异，总体来说TC评分较好，IC评分较差。这种评分IC的困难挑战了包括IC在内的PD-L1评分算法（表1，另请参见下面的PD-L1解释和评分部分）。 通过实验室开发的免疫组织化学检测的PD-L1检测 IHC结果受多种分析变量的影响，包括一抗的敏感性和特异性、抗体浓度、抗原表位分布、检测方法的敏感性以及使用合适阳性对照进行染色的校准。用于LDT开发的最常研究的抗体克隆号为22C3、28-8、SP263、SP142和E1L3N。使用这些抗体结合不同的检测系统和平台的LDT能在TC上得到PD-L1染色，结果与22-C3、22-8或SP263对照试验一致。这表明所有这些抗体均具有相似的PD-L1检测能力，PD-L1IHC检测性能的差异是由于IHC方法中的其他因素造成的。不同于即用型IHC检测试剂盒，建立LDT需要严格的方案研发和广泛的初步验证。PD-L1 LDT的验证仍未标准化，IHC验证实践总体上常不一致，实验室之间差异很大。PD-L1的特异性建议虽然正缺乏，但为了提供准确和可重复的IHC染色，预测性IHC LDT的分析验证的总体建议已被提出。这些建议包括新的预测性LDT方案的初步分析验证至少需要20个阳性和20个阴性组织对照，并按照与临床病例相同的方式进行固定和处理。验证组内的PD-L1阳性对照应代表在不同表达水平（包括弱染色和低比例染色细胞）的PD-L1染色强度的整个范围，以确保检测具有足够的灵敏度。由于PD-L1表达没有金标准，理想情况下应将新的LDT结果与同一组织上验证过的试剂盒结果进行比较(如果室内不能获得，则在另一个实验室获得)。这种比较应达到至少90%的总体一致性。 正如最近发表的多中心法国协调研究的强调，使用适当的对照组织进行广泛的初步验证是建立一种新的LDT关键。 在这项研究中，27种新的PD-L1 LDT的开发采用了FFPE扁桃体组织作为唯一的阳性和阴性对照。 扁桃体组织常被推荐作为PD-L1检测的阳性和阴性组织对照，因为它提供了完整范围的PD-L1染色（上皮隐窝细胞为中等至强染色，生发中心巨噬细胞为弱至中度染色;内皮细胞、成纤维细胞和表面上皮无染色）。LDT方案在肿瘤组织验证集上未被优化。当在41例FFPE NSCLC样本上进行检测时，14/27个LDT（51.8％）未能与参考实验充分对应，突出了次优验证。 在进行PD-L1检测时，及时确定适当的肿瘤阳性对照可能具有挑战性，实验室之间的合作可能解决这个问题，但前提是分析前的步骤应标准化。 几种PD-L1 LDT方案，包括常用的Ventana和Leica平台上的22-C3和E1L3N已有报道。采用已经由另一个实验室验证的方案可以简化建立本地LDT方案。 但是，由于当地条件可能不同（即使水的供应也很重要），必须要进行验证来明确LDT是否按预期进行，如果需要的话可以优化方案。 一旦在诊断服务内部质量控制中引入了PD-L1检测，对预期的PD-L1表达水平进行前瞻性监测（例如在白种患者中PD-L1 TPS≥50％的NSCLC预期患病率为23-30％）。为了检测分析测试性能的变化并确保准确和可重复的PD-L1染色，定期的熟练度测试必不可少。 正如最近国际外部质量保证项目NordiQC的PD-L1模块显示，熟练度检测可以显著提高分析性PD-L1检测效率。 大约一半的参与病理实验室使用LDT进行PD-L1检测。与2017年第一轮模块相比，LDT的通过率在2018年的第二轮和第三轮中显着提高，分别从20％增加到73％和93％。 22C3,28-8和SP263检测试剂盒的组合通过率也从80％提高到95％，突出了即用型检测不能保证每个实验室都能准确染色。 因此，即使引入了PD-L1检测试剂盒，也需要用阳性和阴性肿瘤组织对照进行验证，因为当地分析前条件和机器校准中的轻微变化可能会影响染色。 所有PD-L1检测试剂盒均需使用10％中性福尔马林中溶液固定的FFPE组织进行验证。 这对于NSCLC特别有关，因其常仅通过细胞学诊断。 细胞学标本的分析前处理不太标准化，包括常规的酒精，空气干燥或液基制片以及FFPE细胞块（CB），甚至对于CB有几种方案正在使用中。 一般而言，细胞学标本是诊断和预测IHC的好方法。 由于分析前处理与组织学标本有显着差异，细胞学特异性PD-L1方案需要建立和验证特定。尽管分析前因素不同，但在IHC实验室中CB可能根据FFPE组织学标本进行处理。 然而，首次研究显示CB在TC上获得了与配对的FFPE组织标本一致的PD-L1染色结果。 PD-L1判读和评分 病理医生面临的一个主要挑战是要在不同的特异性适应症的判读和评分方法上保持同步，这些判读和评分方法在药物和肿瘤之间不同(表1)。这些不同的评分方法基本反映在免疫细胞（IC）评分的难度。在所有的适应症中，肿瘤细胞（TC）中PD-L1表达的评估都是标准化的。当TC上PD-L1表达呈部分或完整的膜染色，而无论染色强度如何，则TC上PD-L1表达即为阳性(图1)。坏死的肿瘤细胞和肿瘤细胞胞质染色均被排除在评分之外。必须至少有100个存活的肿瘤细胞可进行评估。在帕博利珠单抗和德瓦鲁单抗用于治疗NSCLC的临床试验，和在所有尼卧单抗的试验中，只有肿瘤细胞被包括在使用TPS的评分中。TPS是指同一样本中PD-L1阳性TC与所有肿瘤细胞的百分比。由于表达截断值具有适应症特异性，因此TPS最好按照百分比值形式报告，包括所有相关的截断值（<> 图1：实体型腺癌，肿瘤比例评分（TPS）为60％，PD-L1表达不一。 a，b肿瘤细胞膜染色呈强至弱到无，部分或完整的膜染色。任何膜染色，部分或完整，而不管染色强度包括在TPS内。 排除细胞质染色（PD-L1IHC使用VENTANA SP263平台检测，原始放大倍数分别为200和×400）。 除TC外，在所的阿特珠单抗试验，帕博利珠单抗用于治疗G/GEJ，UC和宫颈癌的试验。以及德瓦鲁单抗用于治疗UC的试验中均将IC包括在PD-L1评分中。遗憾的是，评分方法不仅在药物之间存在差异，而且对于帕博利珠单抗在不同肿瘤之间也存在差异（表1）。TC的评估如上所述。 对于阿特珠单抗，IC的评分是根据任何强度（膜和细胞质）的PD-L1染色的IC占据肿瘤面积的百分比。包括任何IC染色而不管细胞类型。 肿瘤区域定义为存活的TC和其相关的肿瘤内和连续的肿瘤周围间质所占据的区域。 帕博利珠单抗治疗G/GEJ，UC和宫颈癌的试验是根据组合的阳性评分（CPS）来评估。CPS是指任何强度的PD-L1染色细胞(TC、淋巴细胞、巨噬细胞)与所有存活TC的比值。肿瘤区域内淋巴细胞和巨噬细胞的任何染色都应包括在评分中，但不包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞（和UC中BCG诱导的肉芽肿）和间质细胞（包括成纤维细胞）。G/GEJ和宫颈癌的截断值为CPS≥1%，UC为CPS≥10%。晚期G/GEJ且CPS≥1%患者可适合帕博利珠单抗的三线治疗。如果存档的G/GEJ标本中不表达PD-L1，则应考虑重新活检，因为在Keynote-059试验中，与存档活检标本相比，新获得的活检标本中PD-L1表达比例明显增高，这导致了帕博利珠单抗被批准应用于G/GEJ中。这不同于NSCLC，PD-L1表达在存档和新活检标本中没有这样的差异，如果存档肿瘤标本中缺乏PD-L1表达则不需要重新活检。 最后，另一种评分方法被开发用于UC和德瓦鲁单抗的补充PD-L1检测。 PD-L1表达由PD-L1染色TC（TPS）的百分比或染色肿瘤相关IC（IC +）的百分比来确定。由任何肿瘤相关IC（免疫细胞存在，ICP）占据的肿瘤区域百分比用于确定IC+。 高PD-L1表达定义为TPS或IC+≥25％。 结论 通过IHC预测性PD-L1检测已成为晚期NSCLC治疗的标准，并可指导其他类型肿瘤的治疗方案。目前的证据表明，除SP142外，临床试验证实了对于TC染色这些检测方法是可以互换的。一般而言，IC（免疫细胞）评分具有挑战性，各种评分方法使之更加复杂。LDT的引入需要标准化和认真的验证，无论使用何种IHC平台，可能以较低的成本实现高质量的PD-L1染色。 PD-L1评分方法在药物和肿瘤类型之间可能存在显着差异，因此，准确PD-L1判读的培训和持续教育至关重要。 即使人们正在进行大量的研究以进一步确定预测性生物标志物，但PD-L1 IHC仍然很可能保留用于支持几种类型肿瘤病人的选择。然而，生物标志物组合可以更好地捕捉复杂的生物学背景，从而进一步识别最有可能受益于PD-1/PD-L1靶向免疫治疗的患者。 |
|
|
