|
帕博利珠单抗在一系列实体瘤和恶性血液肿瘤中表现出持久的药物反应、良好的安全性和明显的生存获益，但PD-1单抗的临床应答却因肿瘤类型不同而表现各异，并不是所有肿瘤患者对PD-1单抗治疗都有应答。寻找稳定有效的生物标志物，筛选免疫治疗的合适人群，使免疫治疗实现精准化和个体化显得尤为重要。KEYNOTE-028研究进一步探索了帕博利珠单抗在20种不同实体瘤中的疗效，以及三大生物标志物与临床疗效的相关性，近期刊登在Journal of Clinical Oncology杂志。 研究背景 肿瘤微环境（TME）的标志物或可预测不同肿瘤类型对PD-1单抗治疗的应答或耐药性，包括PD-L1表达、活化T细胞的相关基因表达以及与肿瘤抗原性相关的标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）。PD-L1表达可以预测包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的应答。体细胞突变使肿瘤具有特异性，而成为潜在的免疫应答的新抗原（被T细胞识别），在多个肿瘤类型中，TMB和新抗原负荷都与PD-1单抗治疗应答相关。 KEYNOTE-028是一项针对20种不同PD-L1阳性的晚期实体瘤患者的非随机、多中心、多队列Ⅰb期临床研究。旨在评估帕博利珠单抗在20种癌症中的临床疗效以及生物标志物和临床疗效的相关性。 研究方法 研究纳入PD-L1阳性、年龄≥18岁的不可切除或晚期实体瘤患者。ECOG PS评分为0或1。主要排除标准包括在研究治疗开始后4周内进行抗体治疗的患者，在研究治疗开始后2周内进行化疗、小分子靶向治疗或放射治疗的患者，中枢神经系统（CNS）转移的患者，免疫功能低下、自身免疫性疾病、间质性肺病和需要系统治疗的活动性感染患者。患者接受10 mg/kg帕博利珠单抗（q2w）治疗2年，直到病情进展或出现不可接受的毒性或死亡等。 主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。探索性终点包括通过生物标志物（T细胞炎性GEP、PD-L1表达、TMB）和抗肿瘤活性的相关性。前6个月每8周评估1次应答，随后每12周评估1次应答。 研究结果 2014年2月18日至2015年8月26日期间，对2354例患者进行PD-L1表达检测，1286例患者的PD-L1为阴性，764例患者为PD-L1阳性，304例患者的PD-L1表达状态不确定。在764例PD-L1阳性的肿瘤患者中，477例患者被分配至治疗组，其中有475例患者至少接受了1次帕博利珠单抗治疗，其中471例患者基线时有可测量的病灶（图1）。 数据截止时，475例患者中有28例接受了至少1次帕博利珠单抗治疗，并完成了方案规定的2年治疗，3例患者仍在接受治疗，444例患者（93.5%）因病情进展（63%）、医生治疗方案（17%）、不良事件（7%）或患者退出治疗（6%）而中止治疗。中位年龄为59岁（18~87岁），59%为女性，64%的患者ECOG PS评分为1（表1）。72%的患者处于M1期，62%的患者之前接受过两种或以上的治疗。 图1. 患者入组流程图
表1. 人口统计学和基线特征 在471例可评估患者中，66例患者产生应答，因此这20个研究队列的ORR为14%（95%CI，11.0%~17.5%）（图2）；ORR范围从胰腺癌的0到小细胞肺癌（SCLC）的33%。在66例应答患者中，3例患者达到完全缓解（CR），其中胆管癌、卵巢癌和小细胞肺癌（SCLC）各1例，63例患者达到部分缓解（PR）。160例患者（34%）病情稳定，213例患者（45%）疾病进展。20种肿瘤类型中有13种肿瘤的ORR＞10%。小细胞肺癌之后，食管癌、鼻咽癌、间皮瘤、胆管癌、宫颈癌和前列腺癌的ORR最高。 跨癌种的中位PFS为2.2个月（95%CI，1.9~3.4个月），最长的中位PFS发生在甲状腺癌、鼻咽癌、类癌、间皮瘤和神经内分泌肿瘤队列。在整个研究队列中，6个月和12个月无进展生存率分别为29%和17%。20个队列中基线时有可测量病灶患者的中位OS为11.3个月（95%CI，9.8~13.7个月），从外阴癌的3.8个月到类癌的21.1个月不等；甲状腺癌的OS尚未达到（图2）。最长的中位OS发生在类癌、神经内分泌肿瘤、间皮瘤、子宫内膜癌和鼻咽癌队列。20个队列中，6个月和12个月总生存率分别为70%和49%。 20个研究队列的临床应答相似（ORR，10%；95%CI，7.6%~13.6%）。所有队列的中位PFS[PFS, 1.9 个月（95% CI, 1.9~2.1个月）]和OS[OS,11.5（ 95% CI, 10.2~14.4 个月）]也具有可比性。 图2. 20个研究队列的ORR、PFS和OS 安全性与之前报道的帕博利珠单抗治疗晚期癌症患者的安全性相似。456例患者（96%）发生了2次不良事件(AE)；10%或以上患者最常见的不良事件包括疲劳、恶心、食欲下降、腹泻、便秘、贫血、发热、呕吐（1~3级），以及咳嗽和瘙痒（1级和2级）。311例患者（66%）出现治疗相关的不良事件，67例患者（14%）出现3级或更严重的不良事件。43例患者（9%）出现了治疗相关的严重不良事件；17例患者（4%）因不良事件而中止治疗。在超过10%的患者中，最常见的治疗相关不良事件为1~3级，包括疲劳（n=76；24%），腹泻（n=55；18%），瘙痒（n=49；16%），恶心（n=44；14%），皮疹（n=38；12%），关节痛（n=33；11%），乏力和甲状腺功能减退（n=32；各10%）。治疗相关的4级不良事件，发生在1例患者（1%）中，出现血胆红素升高、血肌酸激酶和脂肪酶水平升高、肝炎、脓毒性休克和2型糖尿病。5级不良事件为结肠炎、间质性肺病、肠缺血和败血症，发生在1例患者中（1%）。 在所有评估的肿瘤中（n=313），达到ORR且具有较长PFS患者的T细胞炎症GEP评分较高（图3）。14个队列的回归荟萃分析显示，GEP评分与ORR（P=0.012，n=203）和PFS（P=0.017，n=203）显著相关。 图3. T细胞炎性GEP与临床疗效的相关性 热图分析显示，18个基因的表达与ORR改善相关，包括PD-L1（CD274）。除B7-H3（CD276）外，所有基因均与ORR呈正相关（图4）。 图4. T细胞炎性GEP的18种基因 重要的是，热图显示PD-L1表达与更广泛的共调控基因表达模式密切相关，包括T细胞活化标志物、T细胞相关细胞因子的募集和抗原呈递。回归荟萃分析进一步确认了，PD-L1 CPS与ORR（P=0.018）和PFS（P=0.005）之间的显著相关性。 对16个队列中77例患者进行了TMB数据分析。TMB较高与患者达到ORR（P=0.018）并具有较长PFS显著相关（P=0.051；图5A和5B）。TMB和T细胞炎性GEP相关性较低，但有显著性差异（P=0.007；n=72；图5C）。PD-L1 CPS和TMB之间的相关性很低。值得注意的是，TMB较高、GEP评分较高或PD-L1 CPS较高的患者更可能对帕博利珠单抗应答。 图5. 肿瘤突变负荷与临床疗效的相关性 研究结论 帕博利珠单抗已在多个肿瘤类型中显示出持久的抗肿瘤活性和良好的安全性。但包括帕博利珠单抗在内的免疫疗法在某些肿瘤中表现出有限的活性。KEYNOTE-028进一步拓宽了我们的视野，该研究发现帕博利珠单抗在其他20个瘤种中表现出与之前研究一致的临床应答和安全性，当然临床疗效需要进一步在II期和III期临床研究中加以验证。 该研究显示，T细胞炎性GEP、PD-L1表达和TMB这三种生物标志物与帕博利珠单抗治疗的临床疗效显著相关。在20种实体瘤中，T细胞炎性GEP、PD-L1表达和TMB可预测帕博利珠单抗治疗的临床疗效，或可作为潜在的生物标志物以使癌症患者从免疫治疗中获益。这些生物标志物也可能为进一步研究阐明免疫治疗的耐药机制提供新思路。 OTT P A , BANG Y-J, PIHA-PAUL S A,et al.T-cell–inflamed gene-expression profile, programmed death ligand 1 expression, and tumor mutational burden predict efficacy in patients treated with pembrolizumab across 20 cancers: keynote-028[J/OL]. Journal of Clinical Oncology,2018.https:///10.1200/JCO.2018.78.2276 |
|
|
