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作者：Paris 导 读 包括300多万个基因的1000多种细菌构成了人类肠道的微生态，直接影响着人类健康和疾病，被称之为人的第二基因组。而细菌与癌症，也从来都是相爱相杀的关系。在今天的《Cell》杂志上，来自麻省理工的科学家们又找到了他们彼此“感情”的新证据：肿瘤细胞可通过改变肺中的细菌群落，刺激免疫系统创造一种炎症环境，进而帮助肿瘤细胞茁壮成长。  肺癌是癌症相关死亡的主要原因，每年全球有超过100万人死于肺癌。多达70%的肺癌患者还患有肺部细菌感染引起的并发症。肺是一种粘膜组织，暴露于空气中的大量微生物，在正常生理条件下，各种细菌群落也会在肺组织中定居。 因此，肺癌的发生不仅可能受远端肠黏膜屏障的影响，还可能通过调节全身免疫功能间接影响其功能。但这也直接反应了气道微生物与发展中的肿瘤细胞和局部免疫系统的相互作用。 在此次动物模型实验中，研究人员发现，基因程序化得肺癌的老鼠，在没有细菌的环境中生长比在正常情况下生长的老鼠的肿瘤小得多。不仅如此，通过抗生素治疗的小鼠或阻断由细菌刺激的免疫细胞，大大减少了肺癌的数量和体积。
 基于以上发现，在这项研究中，麻省理工学院的研究小组想要弄清肺部的细菌数量和肺癌的发展之间的联系。 为了探索这种潜在的联系，研究人员构建了一种肺癌模型小鼠。这种小鼠由于表达致癌基因KRAS突变同时又缺少抑癌基因p53，会在几周内患上肺腺癌。 老鼠（和人）的肺里通常定居着许多无害的细菌。然而，麻省理工学院的研究小组发现，在经过基因改造后，小鼠的肺部肿瘤菌群发生了显着变化：总体种群增长显着，但细菌种类的数量下降。研究人员并不确定肺癌究竟是如何导致这些变化的，但他们怀疑一种可能性是肿瘤可能会阻碍气道，阻碍细菌从肺中被清除。 他们发现，这种细菌数量的扩张诱导了一种叫做γT细胞的免疫细胞的增殖，并开始分泌叫做细胞因子的炎症分子。γδT细胞是一类少量的淋巴细胞群，占外周血中总CD3 +细胞的0.5-16％，具有抗肿瘤或促肿瘤功能。大多数人γδT细胞表达T细胞受体（TCR）Vγ9和Vδ2链，其可以通过主要组织相容性复合物（MHC）依赖性方式激活。这些MHC限制性和共刺激依赖性特征使γδT细胞成为有效的肿瘤免疫治疗的良好候选。 研究发现，从黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌和胰腺癌患者中分离的γδT细胞能有效杀死肿瘤细胞系或原发肿瘤组织。但也有报道表明产生白细胞介素-17（IL-17）的γδT细胞（γδ17T）的促肿瘤活性。γδ17T细胞分泌IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，在肿瘤微环境（TME）中诱导MDSCs积累并驱动促肿瘤炎症。 这是一种前馈反应，肿瘤的发展劫持了肺中现有的免疫细胞，通过依赖定居细菌的机制，利用它们来达到有利于自身生长的优势，形成一个进一步促进肿瘤生长的恶性循环。 那么如果没有细菌的刺激，肺部肿瘤的生长趋势是否会减弱呢？研究人员对此做了检验：生活在无菌环境中的肺癌小鼠，肺部的免疫细胞没有出现反应，与此同时，形成的肺部肿瘤明显要少于在那些在无菌环境中出生和成长的老鼠。 以上发现给科学家们以新思路:既然细菌对肺癌生长有如此之影响，那消灭细菌又会带来怎样的结果呢？ 在肺癌小鼠长出肿瘤的两周或七周后，科学家给它们开了些抗生素。治疗结果喜人！用抗生素治疗后，小鼠的肿瘤缩小了近一半！鉴于细菌会激活体内的免疫细胞引起炎症，研究人员也尝试了用药物阻断γδ T细胞或细胞因子，发现消炎药有和抗生素类似的效果，小鼠的肿瘤缩小了。 研究人员认为，这些药物可能值得在人类身上进行检测，因为当他们分析人类肺部肿瘤时，他们发现的细菌信号与那些发展成癌症的老鼠相似。人肺肿瘤样本中γT细胞的数量也异常地高。
 “如果我们可以特异性地阻断那些造成后续免疫反应的细菌，或者如果我可以阻断细胞因子及其下游的致病因子，都有可能治疗肺癌，”Jin博士表示，“我们下一步要做的是进一步确认哪些细菌菌落会影响肿瘤细胞发生发展，以便更好地对症下药。”
微生物和肿瘤之间的相关性仍在不断地被揭露。或许抗炎治疗会抑制癌症的发生发展，但同样，细菌耐药性仍然是需要我们要克服的困局，未来，我们任重道远，也希望，未来，我们能攻无不克。 参考文献 Chengcheng Jin, Georgia K. Lagoudas,Chen Zhao Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via gd T Cells |
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