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TGF-beta的独特病理特征  作为公众号多次报道的子痫前期，虽然目前关于它的研究很多，但是由于其母胎界面异常复杂，包含了母亲与胎儿之间的综合影响，现在依然没有找到关键病因起源。因此临床上也没有非常有效的方法进行干预。由于母胎界面复杂的微环境，所以各个因素都是科学家对其病因探究的重点方向。   近年来，不断涌现的子痫前期免疫方面的研究进展启示着：母胎界面免疫系统与其它器官的相互作用对于疾病发生有着至关重要的作用。接下来，给大家介绍一篇近期发表在《EBioMedicine》（LANCET支持创办）的文章，其主要介绍了子痫前期母胎界面的Treg细胞和dNK细胞之间的异常相互作用，尤其是其中Treg细胞分泌的TGF-beta与dNK细胞之间的异常作用对于子痫前期发生的病理性作用。 1，子痫前期dNK细胞的特征 作者首先利用多色流式技术来探究一下与早产对照及妊娠晚期与子痫前期dNK细胞的比例，作者发现与两组对照相比，子痫前期dNK细胞的比例是显著增加的。另外，作者还仔细观察到子痫前期dNK的CD56表达是明显多于妊娠晚期的，说明子痫前期dNK细胞的状态更加原始化，激活的程度相对较低。同时检测一些功能性受体发现NKP46在子痫前期dNK细胞中比例是显著升高的。在考虑的子痫前期的免疫微环境是否异常，作者还检测了Treg细胞的比例，作者发现子痫前期病人的蜕膜中Treg细胞的比例反而更高。这些结果表明从细胞的比例上，子痫前期与正常对照相比就存在明显的变化。作者更进一步去检测一些分泌的功能性因子IFNG、IL8、CD107a及VEGF，与妊娠晚期相比，子痫前期的dNK分泌的IFNG、IL8、CD107a明显减少，而VEGF的表达在三组当中没有明显的差异，但是用PFA进行体外活化，发现IFNG、IL8、CD107a的表达明显低于对照，而且CD107a的表达与VEGF 之间存在负相关。这些结果表明子痫前期dNK细胞的功能是受损的，而dNK细胞的杀伤潜力与dNK细胞的血管生成能力在孕期是相适应的。结果见Fig1及Fig2。 Fig 1 Fig 2 2，自源Treg及外源的TGFb1能选择性的抑制dNK细胞功能 考虑到Treg细胞在子痫前期中增多，那么这种增多的Treg细胞与dNK细胞之间存在着生命联系吗？作者直接分出Treg细胞与dNK细胞进行共培养，很容易想到的是，Treg细胞能明显减少IFNG、IL8、CD107a的表达，但是不影响VEGF的表达。那么增多的Treg细胞通过生命方式来影响dNK细胞的功能？作者联想到Treg细胞分泌的TGFb1，随后作者检测发现TGFb1在子痫前期确实明显增多。（Fig1c）体外在培养的dNK中加入人源化的TGF-beta同样出现IFNG、IL8、CD107a表达降低的现象。结果见Fig3. Fig 3 3，TGFb1抑制NK细胞受体介导的IFNG的表达 TGFb1只抑制上述分子的表达吗？作者检测一些NK细胞受体发现，NKp30及NKG2D的表达在加入TGFb1后是显著下调的，而NKp46没有变化。统计发现：NKp30及NKG2D与IFNG是呈正相关的。在正常妊娠中，作者分别比较了不同受体亚群中IFNG的表达情况，作者同样发现在NKp30及NKG2D阳性的亚群中，IFNG的表达也是相对高的。因此这些结果表明NKp46与IFNG的表达没有关系，这也说明了以上在子痫前期中NKp46的表达相对较高，而NKp30及NKG2D的表达与IFNG存在明显相关。因此，TGFb1极有可能通过这些受体的调节而影响IFNG的表达。结果见Fig4。 Fig 4  4，TGFb1阻断能够提高dNK细胞血管生成能力 正如上文提到，子痫前期蜕膜TGFb1的含量明显增多，作者继续利用体外加入人源化TGFb1与dNK细胞共培养模型继续探究dNK细胞的血管生成能力。作者利用成管实验发现：体外加入TGFb1与同时加入TGFb1的抑制剂，在TGFb1抑制之后，管形成能力明显增强，这与子痫前期中螺旋动脉改建不完全的病理特征相符合。结果见Fig5。
Fig 5 总结 妊娠相关疾病通常都能够与免疫因素产生关联。在复发流产研究中，目前大家比较认可的是母胎界面的免疫状态失衡造成的。免疫状态失衡，导致胚胎被排斥，不能很好在母亲体内继续发育。而对于子痫前期的病因，同样认为其免疫状态失衡，导致了炎症发生。而母体产生的炎症因子影响了胎盘发育，导致多个脏器产生联动反应，随后出现高血压及蛋白尿这些不可逆的病理特征。然而本篇文章最大的亮点就是从免疫的另一个层面给予了完全相反的看法。作者观察到母胎界面Treg细胞在子痫前期病人中明显增多，而这是我们之前没有想到的现象。而这种Treg细胞增多能够抑制dNK细胞的活性，导致dNK细胞活化不彻底，其杀伤功能相比正常妊娠是明显受到抑制的。从某一种意义上来讲，这其实也是一种免疫平衡被打破的现象。也就是说，母胎界面维持一定程度的炎症是有利于妊娠的。适度的炎症有利于滋养层细胞侵润，血管改建，提高母胎界面血流量的供应，从而降低子痫前期的发病风险。美中不足的是本文的很多实验结果是在体外进行的，并没有体内实验的验证，其结论不足以使人信服。但是本文依旧给我们带来了新的视角，对于子痫前期的研究提供了不一样的方向。 最后，小编们祝大家新年快乐！新春大吉！猪年大顺！
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