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手性胺类药物都含有手性胺官能团，其合成方法主要分为传统的外消旋体拆分和不对称合成2种。不 对 称 合 成 主 要 包 括2类 方 法： ① 以Mitsunobu反应为代表的SN2反应。该法在药物合成中应用广泛，但该类反应会产生大量的三苯氧膦，且有时构型反转不完全导致产物的光学纯度不高；②亚胺的不对称还原。依据氢的来源不同又可分为2种方法：一种是在金属催化剂和手性配体催化下加氢还原，但手性配体及催化剂均较昂贵，限制了其在工业化生产中的大规模应用；另一种是手性辅剂诱导，即醛 ( 酮 ) 先与适当的手性辅剂缩合形成亚胺，再经还原，最后脱除手性辅剂的辅助部分。辅剂诱导合成手性胺类药物，应用最广的是甲基苄胺。 1997年，Ellman课题组通过固相合成首次得到了物理、化学和光学性质均稳定的光学纯叔丁基亚磺酰胺，其作为合成手性胺的新型辅剂引起了研究人员的广泛关注 ( 图1)。 叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点[1]：(1) 易于与各类醛或酮形成亚胺；(2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性；(3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；(4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图2)。本文主要综述近几年来叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况。 1 卡巴拉汀的合成 (图3和图4） 2 硼替佐米的合成（图5） 3 盐酸西那卡塞的合成 （图6和图7） 4 琥珀酸索利那新的合成（图8） 5 甲磺酸雷沙吉兰的合成（图9和图10） 6 西他列汀的合成方法（图11和图12） 7 左旋西替利嗪的合成（图13） 8 西洛多辛的合成（图14） 9 氨曲南母核的合成（图15）
10 达泊西汀的合成（图16和图17）
11 屈昔多巴的合成（图18）
12 阿利克仑的合成（图19）
13 Verubecestat的合成（图20）
综上所述，光学活性的叔丁基亚磺酰胺在不对称合成中有重要的应用价值，随着上市手性胺类药物的增多以及对叔丁基亚磺酰胺辅剂的进一步深入研究，其在手性胺类药物合成中将得到越来越广泛的应用。 声明: 以上内容选自朱怡君等人发表于中国医药工业杂志题为：叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用。中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(5)，621-630。在这里仅供交流使用，如涉及版权问题，请联系删除。 |
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