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化合物1a是LpxC（胞质锌金属酶）抑制剂的合成子，是Idorsia医药公司的抗感染药研发项目。
早期合成路线： 该路线有一些缺点： 1. 第二步Ohira-Bestmann试剂价格昂贵， 有一定的安全风险 2. 氰化银对光敏感 3. 两步使用到了过柱纯化
后来公斤级使用了新路线： 新路线直接使用三甲基硅基乙炔引入炔基，再用Br2上溴，最会脱保护，直接拿到盐酸盐产物。大部分炔基溴热力学不稳定，并且对碰撞比较敏感。通过DSC扫描，对路线中间体进行了测试。1a的盐酸盐降解温度为82-106°C，降解释放能量为：1197-1789 J/g；而(+)-樟脑磺酸盐降解温度为：182°C，降解释放能量为：876 J/g，樟脑磺酸盐比盐酸盐稳定的多。 第一次公斤级生产，产物盐酸盐纯度较低（核磁纯度：85-90%），并且产物为棕色，将对后期步骤造成一定影响。 除了对盐型进行更改，还做了一些优化： 1. 异丙基氯化镁替换掉乙基溴化镁， 温度从50°C降低至25°C， DMF代替NMP, 使用柠檬酸三胺/环己烷替换 1MHCl/EtOAc进行淬灭 2. 催化量的NaOMe代替当量的K2CO3， 45°C代替室温 3. NaOCl+NaBr代替NaOH+Br2， 0.2eq NaOH代替7eq KOH，起始原料溶解在环己烷代替无溶剂反应 4. 樟脑磺酸代替盐酸， 70°C代替室温， 直接溶剂置换乙腈进行结晶 其中 第一步： iPrMgCl代替乙基溴化镁，炔基氯化镁比对应的炔基溴化镁溶解性大得多，没必要对温度进行过多控制溶剂DMF相对NMP有10%的收率提高。 第二步：使用NaOMe脱硅，反应结束，有必要移除掉所有MeOH, 否则它对下一步溴化影响很大。可能甲醇与次溴酸盐反应，生成MeOBr，可能没有足够活性或者很快降解。经过两次水洗，可以将MeOH含量降低到< 0.1% a/a （GC） 第三步：由NaBr和NaClO生成的溴化试剂NaOBr，相比于液溴，更加安全。 第四步：由于樟脑磺酸活性不如HCl，所以需要升温脱Boc，反应结束，通过溶剂置换成MeCN进行结晶。并且最终产品性状相比于原来盐酸盐，有了明显提高。
根据溶解度数据，结晶溶剂可以是苯甲醚，iPrOAc，MeCN，乙腈最优，是因为乙腈和环己烷可以形成较低温度的共沸混合物（MeCN:cHex 60:40，62°C）。边反应，边蒸出溶剂。（环己烷沸点：80.7°C，乙腈沸点：81-82°C），然后加入晶种诱导结晶。
四步反应连投，收率77%，没有分离任何中间体，产品96% NMR纯度。 最终性状比较： 总结： 1. 研发，包括合成路线研发和工艺研发，不合适的路线和工艺，都应该被改进，这样生产起来才会流畅。无非就是几个角度：安全，成本，环保，产能等方面，从这几个角度去不断分析，你就会知道路线和工艺的缺点在哪里？文中路线把一些不安全，昂贵的试剂改掉了，把一些麻烦的后处理（比如过柱）改成简单操作了，产物也从盐酸盐换成了樟脑磺酸盐 2. 研发就一个字：改。 改路线，改溶剂，改后处理，改盐型，不合适的就换，换到合适为止。对反应的敬畏，足够多的反应数，足够的思考，三管齐下，相信问题都会解决，最终都能改成合适的路线和工艺。 3. 引用伯爵的话：
做工艺研发的，都要朝这个方面去努力，严格要求自己，尽量让自己的工艺更加的流畅，更加经济，更加简单。 4.溶剂是合成中最重要的一环，包括路线溶剂和工艺溶剂，文中第一步经过溶剂筛选，DMF相对NMP有10%收率提高。很多时候，不要把相似溶剂混为一谈，觉得结构类似，效果也差不多。多个甲基都会造成非常大的差距，比如MeOH相对其他醇的特殊性，2-MeTHF相对THF的特殊，要认识到溶剂的特殊性问题，经常总结一些溶剂的巨大差异。还有第二步，第三步使用环己烷做溶剂。萃取的溶剂选择其实是非常有讲究的，涉及到方方面面，包括水溶性考虑，萃取效率考虑，浓缩难易考虑，是否能带水考虑。文中化合物极性比较小，如果使用小极性溶剂，可以在洗涤的时候，最大限度地除去杂质，或者少引入杂质。有些化合物，用EtOAc和用DCM去萃取，萃取效率有5-10倍差别，在考虑成本的情况下，也要考虑效率。最终的选择是基于一种综合性考量，从单一角度出发，比如只是为了使用便宜的溶剂，但是其实浪费了很多时间去研发，并且操作并不流畅，那样其实综合考虑起来，并没有多大优势。无论是路线还是工艺，在溶剂这个环节上，都是非常值得推敲的，经常问问自己为什么要用这种溶剂？基于哪些角度我选择了它？ 5. 统一溶剂思路： 做到溶剂的大一统，是非常关键的一个工艺思路。好好思考一个问题：我能不能把几步溶剂都换一换，搞成相同的溶剂？ 如果你几步反应都是用同样的溶剂，那么你就可以连投，提高收率，最终再通过一个质量控制，把产物质量提高起来。如果是反应溶剂和后处理溶剂统一，那么反应结束，可能直接加入反相溶剂或者加入酸成盐，这样下来，工艺就会简单化，流畅。 6. 文中NaClO+NaBr替换Br2作为溴化试剂，这个要学一学，Br2多麻烦呀，学了，尽量在以后有机会的时候用上一把 7. 盐型更换：一般我们考虑换盐，很多时候都是基于除杂效果，这里学习了另一个角度：盐型可以降低风险，盐酸盐比樟脑磺酸危险多了，并且性状差多了。多去试一试，做了，提供数据，进行对比，就会有改进。一扇门关闭，一定有另一扇门打开。从除杂角度去考虑，多试试几种盐，有时候成A盐很难除去的杂质，可能成B盐一下子就除去了，这个就要靠发散思维，多去尝试了。 8. 当量的东西尽量改成催化量的。文中脱硅，从当量的K2CO3换成催化量的NaOMe 9. 多看：只有多看看别人的案例，才能学到自己没见过的，这个需要不断地积累（Fe催化乙炔基的引入，炔基上溴，环丙烷结构合成） 原始文献：OPRD DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00223 操作：
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