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CH2N2是一个高活性气体(bp= - 23°C). 它在合成中有许多应用, 比如羧酸甲酯化, 和酰氯和酸酐反应构建C-C键, 烯烃的环丙烷化, 酮变环氧. 另外,CH2N2在HIV蛋白酶抑制剂合成中有重要应用, 其中一个案例就是nelfinivir mesylate 1的合成. 化合物2是API 1的重要中间体, 而2的合成通过使用CH2N2, 非常的高效,而且成本低 。
重氮甲烷也是一种强的致癌物和过敏原, 并且高毒, 8h内可允许的接触量是0.2ppm. 工业上由于它的易爆性而限制了使用. 除了一些试剂公司小额出售以外,最大的要数Aerojet 公司提供规模达50-25000 g(乙醚), 反应通过N-甲基-N-亚硝基胺和氢氧化钾水溶液反应制备. 由于对氯甲基酮中间6的需求量达到200吨/年, 所以CH2N2的需求量达到50吨/年, 因此需要对生产工艺诸多问题进行考虑,以确保稳定和安全生产. 主要包括几方面:
这里就挑几个问题探讨一下. 首先是合成方法探讨. 一般是使用N-甲基-N-亚硝基胺和无机碱反应, 要使用高沸点溶剂, 这样方便鼓进氮气将CH2N2从溶液中转移到气相中. De Boer and Backer发明了一种使用N-methyl-N-nitroso-p-toluenesulphonamide (Diazald)和氢氧化钾反应制备CH2N2的方法,可以达到63%收率. 还有一些其他的1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguani-dine(MNNG), N-methyl-N-nitrosourea (MNU)试剂. 一开始考虑小分子原料,有较高的原子经济性, 但是MNU温度大于20°C的时候不稳定. 虽然Diazald在60°C会分解,但是通过其他安全测试最终确定diazald可以用来进行生产.
检测方面,由于CH2N2在2102cm-1处有强的红外吸收,可以使用气相红外光谱,通过光声法(photoacoustic method)进行定量分析. 由于CH2N2剧毒, 环境中也必须进行检测. 通过将空气鼓进包含辛酸的管道, 对生成的辛酸甲酯通过GC进行定量,从而确保没有泄露.
对于CH2N2的爆炸数据,没有文献可以查到. 通过实验确定, CH2N2在空气中的爆炸限度是3.9%(v/v), 在无氧N2中的爆炸限度是14.7%(v/v).
通过使用17%的CH2N2含量(空气)进行爆炸压力测试(figure6),数据表明基本的反应器设备以及压力释放体系是安全的. 最终通过将最大比例设置在10%. 设备情况如下: 在反应底部有一个安全装置,里面装有80%乙酸溶液,如果压力太大,物料会冲进安全装置,对反应原料进行淬灭.
这里Diazald/DMSO和氢氧化钾水溶液的溶液溶度也有考量.因为水含量高了,可以降低CH2N2在溶液中的溶解度,但是可能会导致Diazald溶解度降低而析出而造成危险. 优化完后使用15%(W/W)的氢氧化钾水溶液以及20% (w/w) Diazald/DMSO溶液, 1.2/1的摩尔比. 反应的时候同时添加加氢氧化钾溶液和diazald溶液.
操作: 文中还有其他一些细节研究,感兴趣的可以自己查看原文 原文: OrganicProcess Research & Development 2002, 6, 884−892 |
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