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数据成为重塑制药工业并引起制药工业革新的一个重要因素。垂直集成设备是能够有效管理与日俱增数据流、改进生产环境并满足数据完整性（下文简称DI）需求的最佳方案。监管及健康机构提出强烈的数据可靠性的要求的背景下，更多焦点聚集在制药公司在其生命周期内如何管理数据。 本文所引用的指南和法规能够帮助制药公司避免对产品质量、患者安全和公众健康造成不被接受的数据完整性风险。设备原始制造商（OEMs）和供应商正在升级他们的产品，以上市符合市场需求的产品。然而，由于缺乏标准和顾客对原始设备生产商的压力倍增，而产生负担过重的定制化解决方案和无效的单机解决方案。 我们提出的垂直集成设备代表着实用和现实的概念，能够简化设备标准、改进效率、降低风险、便于培训、优化对设备的支持和优化人员的工作环境。垂直集成允许隔离和限定例如数据报告、数据存储和数据产生等功能。这使设备和人员以更有效的方式集中于生产高质量的药品。 我们展示了改变完整性测试仪的案例，来强调单机解决方案和垂直集成之间的区别。 数据可靠性需求与当前技术的概况 大数据、数字化、人工智能、云计算、工业4.0：这只是新工业革命的一些时髦用语。数据已融入我们的日常生活中，已经是我们工作中最基础的一部分内容。每天我们用数据完成各种任务：我们创建、更新、分享、连接、上传、分析、处理、保护和储存数据。由不同管理数据的方式会导致巨大的差异。 我们依赖于数据衡量产品质量以及做出各种决定，处理不当可能会影响患者获得安全药物。尤其是接二连三的商业压力施加于制造环节以优化成本时，我们如何才能保证安全的环境和良好的质量文化以恰当地管理数据、确保高质量的标准和提高效率呢？DI需求代表了一种环境，在这种环境中解决方法和想法才能得以发展，进而管理、控制和合规使用不断增长的数据流。
诺华数据可靠性计划帮助联系人在商业的各个方面进行联系，通过稳固的DI策略进行主动检测以降低风险、用不同的工具和学习水平推进培训、持续改进技术和系统。不能死板地管理数据可靠性：要确保我们的方法成功，不但要发展和执行DI合规方案，还要管理和维护它们（图一）。 众所周知的ALCOA 原则定义了标准框架设计来确保数据可靠性。ALCOA对于数据是指可归属、易读的、同步的、原始的和准确的；ALCOA 还包括完整性、一致性、持久的和可获得的。这些特性也可以解读为工艺和技术需求，之后作为技术参数。 此外，例如像已经出版的ISPE GAMP记录和数据可靠性的一些指南，能够帮助药厂达到监管者和医疗机构对数据可靠性的要求。原始设备生产商和设备供应商正在升级他们的产品，从而给市场提供合规的设备。然而讨论持续进行，由于市场上缺乏标准，由药厂主观上对于集成DI要求的理解可能导致定制化的单机解决方案。 过去单机概念一直是最普遍制药设备的设计方法，在内部分配任务来产生、存储、和报告数据。设备或系统应满足所有工艺、商业、技术和法规需求。当行不通时，应当补充程序控制的方法。 如果将每一台设备视为独立的“孤岛”，将导致在一个拥挤的车间内的复杂性和低效率。同时，新的技术提供了以前仅用于特定领域和业务的方案和机会。最近在网络、历史学家、数据湖、接口和连接协议方面的进展令人印象深刻。这些技术中的部分技术使垂直集成设备系统和工艺变得可行。 垂直集成方案是通过市场上能够得到的标准部件实现的。一旦公司确定选择和采用更高级系统，只需要设备的界面与它们连接。这些系统允许数据报告、数据存储、数据生产等功能的独立化或者特性化。DI要求也随系统而变。反过来也可以设计将单机设备内嵌入这些系统，完整集成使通过设备实现要求（见图二）。 通过一个改变完整性测试仪的案例来对比单机概念和垂直集成。 案例研究 单机系统 监管机构和卫生机构最近更加关注滤芯完整性测试仪，尤其是DI要求方面。访问控制和审计追踪往往是检查过程中发现的主要缺陷。 对于医药工业，滤芯完整性测试仪通常代表着一个关键单元操作。它们必须遵从FDA“通过无菌工艺生产无菌药品-现行的良好操作规范”指南中的详细要求。令人满意的测试结果保证产品的无菌性，因此满足患者使用要求。 作为测试设备正常使用的一部分，操作员实施测试（数据产生）、数据内部存储（记录）、操作员通常收集一系列的测试结果（报告）。依据模型的特性，这些活动能够部分或全部地自动化。然而，确保数据的生成、存储和外推的完整性是至关重要的。 对于高度自动化的滤芯完整性测试仪，ALCOA 标准可能被解读为高级访问管理特性，例如唯一的用户名和密码，以及将访问权限设计为独立的职责。合适的配方（业务数据）管理、日期-时间设置、还应该嵌入能够包含所有生成数据的本地存储系统。设备的软件应能够保证完整的审计追踪和定制化的报告功能。应有与设备相关的SOP。 感谢由颇尔公司提供的图片 感谢由颇尔公司、Sotax、倍力曼、伊马和菲特公司提供图片 在单一的工厂里，通常要操作多个滤芯完整性测试仪。在每个单机单元中分配所有这些需求可能造成零散、低效、费用高的过程，在这样的工作环境中确认和维护将变得很复杂。应该考虑操纵数据的风险、出错概率、培训要求、监督需要，以及对每台设备进行合适的管理。 由于具体的工艺需求和技术限制的差异，所以能够在工厂的所有设备上应用单机的概念，。随着不同供应商的设备、软件和功能的增加，系统的复杂性也在增加。跨域不同国家和技术平台的大生产网络使系统更加错综复杂。 设备的标准化能够减少型号、供应商和系统的多样性，但是不能消除差异。垂直集成允许来自不同生产商的设备和软件一起有效地操作，并达到监管机构的合规要求。每个垂直集成单元与一个中央集权的“骨干”系统相连，骨干系统包含良好规范（GxP）数据和相关的管理控制。 虽然可能会认为垂直集成系统与分布控制系统类似，但垂直集成系统并不依赖中央操作员的控制，垂直集成系统允许通过接口自动进行数据交换。可以通过我们滤芯完整性测试仪的案例解释垂直集成带来的益处。 作为标准化项目的一部分，诺华公司与颇尔生命科学公司合作开发了一套利用工业标准（域控制器、OPC连接、查询、存储等）垂直集成的滤芯完整性测试仪的工作环境。选择高级系统并进行标准化。通过唯一的用户登录证书访问该单元系统，并自动维护和验证密码（图四）。 通过中央管理系统管理配方，操作的时候从每个单元反馈。集中同步日期和时间。数据存储在集中系统（历史数据库）。操作员能够使用设备实施测试（数据产生），传输数据到历史数据库（记录），之后使用一个第三方应用产生一个电子总结并在显示屏上显示（报告）。 . 在设备层面垂直集成降低了DI风险，从而有更多精力投入到标准化高级系统的合规上。在某种程度上，采用垂直集成的概念使设备变得更“轻盈”，只留下数据产生的功能。一旦在工厂的所有操作设备都采用垂直集成理念，将能达到最大效益。 感谢由颇尔公司、Sotax、倍力曼、伊马和菲特公司提供图片 最重要的是要知道谁在使用设备、谁在执行什么操作。 垂直集成 垂直集成概念定义了一种新的重要的设备特征：接口能够提取数据，并允许通过更高级的系统对数据进行处理。接口的需求数量与“我们需要从设备采集所有数据吗？还是需要不同特性的不同的数据集？”密切相关。RUTH（recipe, user, time, history/配方、账户、时间、历史数据）概念针对这个问题提供了答案，并定义了需要采集的数据（图五）。 配方 配方是与生产指令、初始设备设置或程序（与其他设备的关联）的业务数据。标准配方管理（SRM）系统控制、批准、存储配方数据配置，通过授权的操作员标准配方管理系统控制着主配方数据的创建、变更和批准。标准配方管理系统维护着不同的版本，并存储主配方。在开始生产之前，操作员启动标准配方管理系统设置批信息，并对使用的设备选择配方。在设备中任何一个时间点应该只允许使用一个配方。历史数据库在标准配方管理系统与设备之间相连，用于传输数据。标准配方管理系统维持与产品生产相关的配方业务数据。 用户认证 最重要的是要知道谁在使用设备，谁执行了什么操作。域控制器妥善保管并自动认证一列包含独立用户账号和密码的中心清单，并通过设定登录权限来限制活动。此外，它允许对所有设备的账户密码策略的单控，能够轻松查看谁、何时、为什么登录的所有报告形式。所有执行、进入和活动的操作与用户ID登录相关联，并记录在历史数据中。 时间 时间与事件的发生时刻相关。通过域控制器同步中央时间。通过域控制器的系统时间确保设备日期和时间的准确性。 历史数据库 历史数据库是垂直集成设计的核心，并且是数据存储的唯一源头。设备过程事件和数据变更可以通过记录进行重现。通过对配置和记录进行审计追踪，保护其免受任何改变。数据被分配给报告产生系统，并能够通过其他报告和数据可视化系统提取数据来支持GxP 和非GxP活动的各种工厂操作。 结论 垂直集成概念能以一种更有效、更高级的方式，明显降低达到合规要求和期望的成本。具备单一性、调和性的RUTH“骨架”标准能够以一种简易、高效的方式集成各种设备。ALCOA 的数据需求用“骨架”几乎全部满足，从而减少了在工作环境中开发、实施、确认、维护设备的精力和成本。主要精力不应该集中于管理数据仓的，垂直集成使人员和设备更专注于他们所需做得更好的事情上，即以有效的方式生产高质量的药品。 本文内容在2018年11月14日至15日的ISPE DACH 巴塞尔，诺华园区研讨会上展示。 References 1.USFoodandDrugAdministration.GuidanceforIndustry.DraftGuidance. “DataIntegrity andCompliancewithCGMP.”April2016.https://www./downloads/drugs/guidances/ ucm495891.pdf 2.Medicines&HealthcareProductsRegulatoryAgency. “GXP”DataIntegrityGuidanceand Definitions,March2018.https://assets.publishing./government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/687246/MHRA_GxP_data_integrity_guide_March_edited_Final.pdf 3.USFoodandDrugAdministration.“Part11:ElectronicRecords;ElectronicSignatures—Scope andApplication.”August2003.https://www./downloads/RegulatoryInformation/ Guidances/ucm125125.pdf 4.EuropeanCommissionHealthandConsumersDirectorate-General/EuropeanMedicinesAgency.EudraLex,Volume4:GoodManufacturingPractice(GMP)—MedicinalProductsforHumanandVeterinaryUse,Annex11:ComputerisedSystems,revisedJanuary2011.https://ropa. eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/annex11_01-2011_en.pdf 5.WorldHealthOrganization.Annex5:GuidanceonGoodDataandRecordManagementPractices. WHOTechnicalReportSeries,No.996,2016.http://www./medicines/publications/ pharmprep/WHO_TRS_996_annex05.pdf 6.Dennert,A.,A.Gössling,J.Krause,M.Wollschlaeger,andA.M.HenaoMontoya. “Vertical DataIntegrationinAutomationBasedonIEC61499,” 20129thIEEEInternationalWorkshopon FactoryCommunicationSystems,Lemgo,2012,pp.99–102.doi:10.1109/WFCS.2012.6242551 7.InternationalSocietyforPharmaceuticalEngineering.GAMP®Guide:Records&Data Integrity.March2017. 8.UserAssociationofAutomationTechnologyinProcessIndustries(NAMUR). “ModuleType PackageAutomation.” 31January2018.https://www./fileadmin/media_www/ fokusthemen/MTP-Folien_f%C3%BCr_Namur-Website.pdf 9. USFoodandDrugAdministration.GuidanceforIndustry. “SterileDrugProductsProduced byAsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice.”September2004.https:// www./downloads/Drugs/Guidances/ucm070342.pdf |
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