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关于suzuki反应的机理,可能大家都非常熟悉,氧化加成-转金属-还原消除, 这里为大家解析一些其中的反应细节(JOC, 1994, 59, 8151).
1. 催化剂 这里是通过以一个药物Losartanpotassium(洛沙坦,抗高血压)为对象,进行研究. 首先是催化剂的使用上,一般起作用的催化剂是Pd(0),有时候会直接使用Pd(0),有时候使用Pd(II),反应体系里面有一些还原剂(比如配体或者苯硼酸),会把Pd(II)先还原成Pd(0)再启动循环. 这里介绍下常见催化剂Pd(PPh)4的合成. 它是通过Pd(OAc)2和PPh3在THF中60°C加热. 该反应进程可以通过在氘代THF中,使用H或者C核磁进行检测. 一般需要4eq的PPh3,如果要在偶联反应中没有Pd黑产生,则至少要有三个PPh3. 但是在偶联反应中, 如果配体加多了,反应速率就会变慢,因为转金属需要金属上面有空的位点,配位点饱和了,芳基就没法转移到Pd上. 比如,当使用6mol的PPh3代替4mmol的PPh3, 反应速率降低到1/3. 这说明了解离对于产生活性Pd是很重要的。 2. 水和碱 一般suzuki偶联经常用含有OH的溶剂（水或者醇），并且需要加碱。为了研究它们两者的作用，对动力学进行研究。使用1%催化剂，2.5eq碱，3eq水，在75°C下加热。 四种情况： a. 第一种情况是正常进程，2.5h附近完全转化。 b. 一开始加两倍量的K2CO3，反应在50%转化的时候停止了，但是如果在3h的时候补加水则继续转化至完全。有可能不溶解的K2CO3吸收了部分的水，使1当量的K2CO3并不能完全溶解到溶液中。 c. 如果一开始只加一半的水，那么反应在35%转化的时候停止了，当1.5h加入剩余的水的时候，转化继续进行至完全。 d. 如果一开始只加一半的K2CO3,那么反应在65%转化的时候停止了，当加入剩余部分的时候，反应继续进行至完全。 补加后的速率可以和原来持平， 这说明随着进程终端，但是催化剂的活性依然没有改变。 这说明反应需要2mol的水以及2mol的K2CO3. 在一篇文献（JACS, 1967, 89, 2408），通过使用11B NMR对反应进行跟踪, 表明硼酸是一个lewis酸，当在碱性条件下，有氢氧根存在下，会形成四面体离子。作者解释此处的两当量作用为，一当量水和碱用来活化硼酸，另一当量水和碱用来中和生成的硼酸。 研究（Can.J. Chem.1963，41，3081）表明在亲电反应中，硼酸盐2a的活性是普通硼酸的106倍。这表明在实际的偶联中，2a才是关键活性中间体。当使用K2CO3·1.5H2O的时候，其效果和无水K2CO3+H2O一样。 当使用Na2CO3或者Cs2CO3代替K2CO3的时候，收率差不多。但是如果使用KHCO3，则偶联不发生, 这也说明了2a生成的重要性。根据pKa，2的pKa接近于苯硼酸（水溶液中为8.8）， K2CO3 (pKa 10.3)。而KHCO3(pKa 6.35)太弱了，不能够和2成盐，形成2a。
3. 反应速率与1或者2浓度的关系 根据反应机理，包括氧化加成，转金属，还原消除。对于化合物3，决速步在氧化加成，因为反应速率与1的浓度有很大的关系，但是与2的关系不明显。 有6条曲线研究速率和浓度的关系 a: 正常情况（黑圆） b：只加一半的溴化物1，则速率马上减半（白三角） c：只加一半的硼酸2，则速率影响不大（黑倒方块） d：同时减半，则速率明显降低（黑三角） e：只加1/4溴化物1， 则速率降低到1/4附近（白正方块） f：同时降低到1/4量，则速率降低到1/4附近（黑正方块） 如果把溴化物1换成4-甲基碘苯，由于碘苯的氧化加成快的多， 发现反应速率与催化剂的浓度以及硼酸钾2a的浓度有关，与碘苯的关系不大，对于碘苯，转金属变成了决速步。所以suzuki偶联的决速步取决于芳基卤的活性。对于溴化物，决速步在氧化加成；而对于碘代物，决速步在转金属。
4.杂质毒化催化剂 一般情况下催化剂使用量都比较少，如果有一些组分会让催化剂失活，反应就会受到明显影响。这里有两个比较明显的干扰杂质，4和5.
通过动力学研究，可以确定出可以容忍的杂质含量。化合物4是上一步带进来的异构体。通过添加1%和3%的4，研究对速率的影响。发现添加1%的杂质4，要7-8h才能转化完，而添加3%杂质4则后续转化不完。但是在4h的时候补加催化剂，反应又可以转化完全。动力学研究表明如果加1%催化剂，那么可以容忍0.1%的杂质4。 研究发现溴化物4和1的氧化加成都是很快的，但是紧接着和硼酸2偶联速率就差别很大了。如果把硼酸2换成位阻小很多的4-甲氧基苯硼酸，那么反应都可以在15分钟内结束。这说明了对催化剂的毒化原来来源于位阻因素，可能是杂质4氧化加成的中间体转化率太慢，占用了部分催化剂，导致速率变慢。（下图的6为杂质4的偶联产物，7和8为更换了硼酸后对应产物）。 第二种毒化的来源于不同批次原料，比如figure1和2的正常条件（芳基硼酸原料来源于batch1）和figure 4（芳基硼酸原料来源于batch2）的正常条件，速率有部分不同。尤其是当催化剂用量从1%降低到0.25%的时候，速率差距就更明显了（figure5），这可能是杂质含量相对催化剂更多了，影响更大了。
这可能是源于硼酸2衍生出来的几个杂质的影响，有三苯甲醇，脱保护硼酸9，脱硼化合物10，以及三个未知杂质。研究表明，加入三苯甲醇对速率不影响。Batch1有0.2%的9，batch2有0.4%的9，但是在反应开始1h后，全部消失，等量的5出现了，5有可能是毒化物。
为了考察5的毒化，通过添加不同比例的5，发现毒化效果显著。0.2%的5，速率降低明显。 0.8%的时候，速率基本已经很低。这说明了不同批次间的速率影响在于5的含量区别。
无论是催化剂最后加，还是把所有物料在75°C加热一段时间再加溴化物1，或者硼酸2最后加，起始反应速率都没有影响。这样看来，5毒化的可能并不是Pd（0），而是ArPdBr或者Ar’PdAr, 因为要等到所有物料都混合以后才有毒化作用。
总结： 1： 催化剂与配体的关系要合适，少了可能有Pd黑生成，多了抑制催化剂配体解离，要选择合适的量。配体既可以和催化剂络合，变非均相为均相，防止聚集；又可以改变催化剂周围电子密度，影响催化剂的氧化和还原能力，选择合适的配体非常重要。 2：水和碱的作用有双重作用，既可以形成新的活性物种硼酸盐，又可以中和生成的副产物硼酸。 3：suzuki反应的决速步取决于底物卤代烃的活性，如果氧化加成慢，氧化加成就是决速步（比如溴化物），如果氧化加成快（比如碘苯），那么转金属就是绝速步骤。了解了这一点，我们可以有一些策略来影响速率。氧化加成慢，可以增加催化剂的氧化能力，选用合适的配体来调控金属周围的电子云密度，从而改变金属的催化能力。 4：催化剂毒化。了解一些化合物的毒化原理或者找出降低反应速率的毒化物质，对我们了解反应，改善反应都有好处。知道毒化物质是什么？才可以在反应中去控制和除去这些毒化物质。 众号：有机合成交流（搜索：everyday-oc） 为了能让更多的人每天学习一点有机知识，请帮我推广，谢谢！ |
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