▎药明康德/报道日前，Alnylam Pharmaceuticals宣布，其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNA干扰（RNAi）药物givosiran，用于治疗急性肝卟啉症（AHP）的1期临床试验结果，今天在线发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。检验givosiran的3期临床试验顶线结果预计在2019年初公布，Alnylam已经启动为givosiran递交的滚动新药申请（rolling NDA）。
AHPs是一种罕见的遗传性疾病，其特征是可能危及生命的发作，并对患者日常功能和生活质量有负面影响，特别是那些有慢性衰弱症状的AHP患者。AHPs有四种亚型，分别为急性间歇性卟啉症（AIP），遗传性粪卟啉症（HCP），多样性卟啉症（VP）和ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。AHPs是由于遗传缺陷，导致肝脏中血红素生物合成途径中的特定酶的缺失，这会引起具有神经毒性的血红素中间体氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的积累。其中，ALA被认为是主要的神经毒性中间体，导致疾病发作和发作间期的症状持续。此外，AHPs和治疗它的疗法带来的长期并发症可包括慢性神经性疼痛，高血压，慢性肾病和肝病，以及铁超负荷，纤维化，肝硬化和肝细胞癌。目前，还没有获得批准用于预防衰弱发作和治疗该疾病慢性症状的疗法。
Givosiran（ALN-AS1）是一种皮下注射的RNAi药物，靶向ALAS1 mRNA，用于治疗AHPs，包括AIP，VP和HCP。Alnylam的RNAi治疗平台生成的小干扰RNA（siRNA）分子，能通过高效、特异性、长期地沉默编码致病蛋白的mRNA，阻止致病蛋白的合成。这是一种革命性的方法，有可能改变患有罕见遗传病，心脏代谢，肝脏传染病和中枢神经系统/眼部疾病的人们的生活。每月施用givosiran有可能持续显著地降低肝脏中ALAS1的表达水平，从而将神经毒性血红素中间体ALA和PBG降低至接近正常水平。通过减少这些中间体的积累，givosiran具有预防或减少严重和危及生命的发作的发生，控制慢性症状，以及减轻疾病负担的潜力。此前，givosiran曾获得欧洲药品管理局（EMA）的优先药品（PRIME）资格，欧盟和美国的孤儿药资格，以及FDA的突破性疗法认定。
▲Givosiran显著降低AIP患者的平均年发作率和平均年氯化血红素的使用剂量（图片来源：参考资料[2]） 发表的1期试验结果显示：基线ALAS1 mRNA，ALA和PBG水平与疾病活动相关，反复发作的患者水平较高，证实了肝脏ALAS1的表达，以及ALA和PBG水平，在AIP的病理生理学中的重要性。每月givosiran给药导致ALAS1 mRNA，尿ALA和PBG持续减少至接近正常水平。在探索性分析中，与安慰剂相比，不仅每月注射givosiran可使AIP患者的平均年发作率降低多达79％。，而且平均年氯化血红素的使用剂量也降低多达83％。 Alnylam副总裁兼givosiran项目总经理Akin Akinc博士说：“Alnylam很高兴givosiran的1期试验结果能发表在NEJM这一极受尊敬的科学期刊上，也为givosiran展示的安全性、耐受性，以及探索性分析的结果感到鼓舞。这些分析表明givosiran对卟啉症发作率和急性发作时血红素的使用具有积极影响。鉴于目前尚无用于预防卟啉症发作的治疗方案获批，我们相信givosiran有可能对AHP患者的生活产生重大影响。” 参考资料： [1] Alnylam Announces Publication of Phase 1 Givosiran Data in The New England Journal of Medicine. Retrieved Feb. 7, 2019, from https://www./news/home/20190206005759/en/Alnylam-Announces-Publication-Phase-1-Givosiran-Data [2] Karl E. Anderson et al., (2019) Phase 1 Trial of an RNA Interference Therapy for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1807838 [3] 速递 | 3期临床结果积极，第二款RNAi疗法有望加速获批. Retrieved Feb. 7, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/STWRVg2thG7bRneZDjmPHw |
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