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卟啉病（porphyria）又称血紫质病，是由于血红素生物合成途径中的酶缺陷引起的一组遗传性和代谢性疾病。系由于血红素生物合成途径的中间代谢产物均冠以“卟啉”，卟啉病因此而得名。此外，身患卟啉病的病人因惧怕看到阳光，暴露在阳光下，会令他们的皮肤起水泡，很多人的皮肤就会感到疼痛和灼热。这种症状像吸血鬼一样，因此人们也称此病为吸血鬼症。
图片来源：网络 由于血红素主要由肝脏和骨髓合成，习惯上也将卟啉病分为红细胞原性卟啉病（CEP）和肝原性卟啉病（AIP）。除ALA合成酶外，此病可由不同类型的酶的缺乏导致不同类型的卟啉病。然尽管不同类型的卟啉病临床表现不尽相同，这类病主要累及神经系统、皮肤和肝脏。 目前有关该病的流行情况不太详尽，据估计AIP得流行率为1~8/10万。多型性卟啉病（VP）的发病率因地理位置而异。在南非此病的发病率为3/1000；而芬兰发病率仅为1.3/10万；PCT的精确发病率不得而知。我国有关卟啉病的发病率资料目前缺乏。一般而言，常见的卟啉病包括急性间歇性卟啉病（AIP）、迟发性皮肤性卟啉病（PCT）和红细胞原性卟啉病（EP）。 多数卟啉病为常染色体显性遗传，但其外显率不尽相同。作为一组血红素代谢相关的疾病，各型卟啉病临床表现虽有相似之处，但由于涉及的具体酶缺陷的不同，各型疾病仍有其各自特点。 本文主要提及急性肝原性卟啉病的在研新药治疗情况 急性肝原性卟啉病（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是一组罕见的代谢紊乱遗传病，本病包括AIP、遗传性粪卟啉病（HCP）以及多型性卟啉病（VP）。患者常表现为严重的复发性神经症状发作，包括恶心、呕吐、腹痛，外周神经感觉异常，甚至上行性麻痹、四肢麻痹。患者常伴有神经精神症状，精神抑郁或狂躁，幻觉，癫痫发作或神智错乱。但不同患者具有的症状表现和程度可能有很大差异。 如药物、吸烟和饮酒，因诱导肝细胞色素P450酶系统而诱发或加重卟啉病的急性发作。然而，有些即使没有特殊的诱因，也可发生急性的发作。 此前该病尚无从病因上的根治疗法，而基因疗法被认为是一个可参考的研究方向。急性发作时多以对症治疗，常规则以改进生活方式避免疾病的急性发作与加重和避免可诱发症状的各种药物为主。
然而近日，领先的 RNAi 疗法开发公司 Alnylam Pharmaceuticals 公布了一项有关其在研 RNAi 药物 Givosiran 用于治疗急性肝原性卟啉病（AHP）的 Phase 3 期临床试验结果，且该结果还相当不错（原文用了positive topline results）。 Givosiran（ALN-AS1）是一种皮下注射的 RNAi 药物，靶向ALAS1，用于治疗AHPs，包括AIP，VP和HCP。每月给药 givosiran或可持续显著的降低诱导的肝脏ALAS1水平，从而将神经毒性血红素中间体，氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）降低至接近正常水平。通过减少这些中间体的积累，givosiran 具有预防或减少严重和危及生命的发作的发生，控制慢性症状和减轻疾病负担的潜力。
消息截图 Givosiran 采用 Alnylam 的增强稳定化学ESC-GalNAc结合技术，该技术可实现皮下给药，具有更高的效力和耐久性以及广泛的治疗指数。 Givosiran 已被美国食品和药物管理局（FDA）授予突破性疗法认定，欧洲药品管理局（EMA）授予优先药品（PRIME）资质。 Givosiran在美国和欧盟也被授予治疗AHP的孤儿药物资质。目前该药正在 ENVISION Phase 3期临床试验和正在进行的Phase 1/2期 OLE 研究中调查 givosiran 的安全性和有效性，并且尚未通过FDA，EMA或任何其他卫生机构的评估。 该项预先指定的中期分析基于降低尿ALA水平作为替代生物标志物，该标志物可合理地预测临床获益。中期分析的结果显示，相对于安慰剂，givosiran 治疗与急性间歇性卟啉症（AIP）患者的尿ALA水平的统计学显著降低相关（p <0.001）。公司计划与FDA讨论这些数据和监管路径，并且在讨论结果出来之前，打算在2018年年底或之前提交新药申请（NDA），以支持潜在的加速批准。 中期分析的数据截止日期为2018年8月22日，其中包括43名患有AHP的患者（41名患有AIP，1名VP，另1名HCP），他们接受至少三个月的治疗研究。 截至数据截止日期，没有发生死亡案例，22％（5/23）的 givosiran 患者和10％（2/20）的安慰剂患者报告出现了严重不良事件（SAE）。1名患者（4％）因使用 givosiran 治疗出现肝转氨酶升高而停止治疗 - 已经获得解决 - 转氨酶水平超过正常上限（ULN）的8倍，这是协议定义的停药规则。安慰剂组没有出现治疗中断的患者。 “AHPs是一种毁灭性疾病，无论是脑脊髓交感神经系统的发作，还是慢性疼痛和疲劳，都导致患者衰弱。令 Alnylam 感到高兴和鼓舞的是，ENVISION 3期研究的中期分析表明，givosiran 治疗伴随着ALA的统计学显著降低。ALA是一种合理的、非常可能预测临床获益的疾病生物标志物。”Alnylam研发总裁Akshay Vaishnaw博士说。“基于这些在手的中期结果，Alnylam 计划与 FDA 会面，讨论在年底前提交新药申请（NDA）和获得加速批准的相关问题。与此同时，由于ENVISION的患者注册提前完成，我们期待在19年初公布完整研究的顶线结果。如果在整个试验中能够确认其临床疗效和可接受的安全性，我们相信givosiran有可能改变AHP患者的生活。” Alnylam 继续给正在进行的 ENVISION 研究中的患者进行用药研究，其中94名AHP患者提前完成了入组。 公司预计将在2019年初报告最终完整研究结果的主要终点 - 治疗六个月后的年度发作率。 鉴于 Givosiran 的优异表现，若其得到加速批准，则有望成为第二款上市RNAi新药。此前 Alnylam 治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病（polyneuropathy）的 Onpattro（patisiran）已经获得FDA的批准上市，称为获批的第一款RNAi药物。 关于ENVISION研究 ENVISION是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性、多中心研究的3期试验，旨在评估givosiran治疗AHPs的有效性和安全性。在6个月的治疗期内，患者以1:1的比例随机分组，分别接受每月皮下注射givosiran（2.5 mg/kg），或安慰剂。试验的主要终点是卟啉症的“年发作率”，即需要住院治疗，紧急医疗护理访问，或家中使用氯化血红素事件的年发作率。试验的中期分析包括43名接受试验至少3个月的AHP患者，并评估了41例AIP患者尿液中生物标志物ALA的水平，这一预先确定的替代终点可预测可能的临床收益。关键次要终点和探索终点包括AHP标志性症状（疼痛，恶心和疲劳）的减少，以及对生活质量的影响。 参考资料 1.Alnylam Announces Positive Topline Results from Interim Analysis of ENVISION Phase 3 Study of Givosiran in Patients with Acute Hepatic Porphyria 2. 姚光弼. 临床肝脏病学[M]. 上海：上海科学技术出版社，2011：525-529. |
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