 与离子反应相比，自由基反应具有诸多优势，比如相对温和的反应条件、良好的官能团容忍性以及高效、快速组装功能和复杂分子的能力。但由于自由基的高反应性和不稳定性，控制自由基反应的对映选择性成为了一项具有挑战性的难题。早期的研究主要集中在利用手性路易斯酸和自由基受体或供体之间的相互作用控制选择性，该策略通常需要化学计算量的手性试剂并在低温下进行以抑制未催化的背景反应。Mukund P. Sibi在该领域做过许多开拓性的工作，并发表了许多综述性论文[1]。另一个重要的策略是将有机催化与自由基化学相结合，包括氢键催化[2]、SOMO催化[3]和光氧化还原有机催化[4]。近年来，过渡金属催化的高对映选择性自由基反应发展迅速，并涌现出了许多重要研究成果。对此，武汉大学高等研究院的孔望清教授在Chin. J. Chem.上对这一领域进行了综述，文章被选为该期杂志的封面（Chin. J. Chem., 2018, 36, 247. DOI: 10.1002/cjoc.201700745）。 图1 通过过渡金属催化控制立体选择性的策略 （来源：Chin. J. Chem.） 文章作者主要介绍了过渡金属催化控制立体选择性的三个策略：手性金属配合物螯合、手性金属配合物与自由基结合并发生还原消除、手性金属配合物外层被自由基中间体取代。由于笔者精力有限，这里主要选取文中一些具有代表性的例子对这些策略进行简要介绍，供读者参考。 1、手性金属配合物螯合 与传统的手性路易斯酸催化不同，过渡金属催化剂不仅可以通过与底物配位创造手性环境，而且还会参与自由基的生成过程。使用手性钛络合物催化可以实现自由基反应中对映选择性的控制。2015年，Weix课题组研究了二茂钛催化的芳基溴化物与内消旋环氧化物的对映和非对映选择性偶联（图2）[5]。该反应的关键步骤是从内消旋环氧化物得到对映选择性的β-钛氧碳自由基中间体，其环合产生的双环自由基14被苯基镍中间体拦截形成镍(III)中间体15，最后，两种催化剂分别被还原，关闭催化循环。 图2 芳基卤化物与内消旋环氧化物的对映选择性芳基化 （来源：Chin. J. Chem.） 2014年，Meggers首次发现手性双环金属铱(III)和铑(III)配合物16-18可同时作为手性路易斯酸催化剂和光敏剂用于高对映选择性的自由基转化（图3）[6]。在手性铱催化剂16（2 mol％）存在下，2-酰基咪唑19与苄基溴或苯甲酰溴可反应得到>99％ ee的α-烷基化产物20。进一步，他们将该反应扩展到高对映选择性的α-三氟甲基化、α-全氟烷基化和2-酰基咪唑的α-三氯甲基化中[7]。该类反应机理大致如下：羰基中的氧原子和来自咪唑基的氮原子取代铱催化剂中两个不稳定的乙腈配体形成中间体21，然后21在α-去质子化时形成关键的铱烯醇化合物22；光还原产生的亲电自由基不对称地加成到铱配位的烯醇化双键上，得到构型确定的23；最后，通过单电子转移（SET）形成所需的酮20，并释放出活化的铱催化剂。 图3 2-酰基咪唑的对映选择性α-烷基化反应 （来源：Chin. J. Chem.） 2、手性金属配合物与自由基结合并发生还原消除 图4 手性双齿氮配体 （来源：Chin. J. Chem.） （1）镍催化的不对称Negishi偶联和还原交叉偶联 2005年，Fu首次报道了镍/吡啶双恶唑啉（PyBox）催化的外消旋仲α-溴酰胺与有机锌试剂的高对映选择性Negishi交叉偶联（图5）[8]。而且，各种活化的亲电试剂也适用于这类反应，包括α-溴磺酰胺、α-CF3-取代的烷基卤化物、α-卤代腈、α-卤代烷基硼酸盐，以及苄基、烯丙基和炔丙基亲电试剂。这些反应具有良好的官能团容忍性、优异的产率和对映选择性。 图5 镍催化的对映选择性Negishi交叉偶联 （来源：Chin. J. Chem.） 2013年，Reisman课题组首次实现了镍催化酰氯与仲苄基氯化物的对映选择性还原偶联[9]。该反应可以扩展到乙烯基溴和芳基碘与仲苄基氯的还原交叉偶联，以及α-氯腈与芳基碘的对映选择性还原偶联，反应均具有良好的产率和优异的对映选择性（图6）。 图6 镍催化的对映选择性还原交叉偶联反应 （来源：Chin. J. Chem.） （2）铜催化的不对称自由基反应 2013年，Buchwald课题组首次报道了他们在烯烃不对称三氟甲基化上的开创性工作：手性双恶唑啉（BOX）/铜(I)催化链烯基酯38与Togni试剂42发生自由基环化，以高产率制备三氟甲基化的内酯39[10]。当TMSN3作为叠氮基自由基前体、PhI(OAc)2作为氧化剂时，反应得到叠氮内酯40。使用TsCl作为磺酰基自由基源，反应得到氧化磺酰化产物41。这类转化的机理为：铜(I)与自由基源RX反应得到铜(II)物种和自由基R·，R·对烯烃加成得到叔烷基自由基43，最后对映选择性形成C-O键。 图7 烯烃的对映选择性氧化官能化 （来源：Chin. J. Chem.） 2016年，上海有机所刘国生及合作者在Science上报道了铜催化苄位C-H键的对映选择性氰化反应，该反应在室温下进行，具有广泛的底物范围和高对映选择性（图8）[11]。首先，原位产生的活性自由基X攫取底物C(sp3)-H的氢原子，得到苄基自由基59；然后，59通过单电子的转金属化过程氧化加成到手性铜(II)物种60上形成铜(III)61；最终，61还原消除得到苄腈。 图8 苄位C-H键的对映选择性氰化反应 （来源：Chin. J. Chem.） 刘国生课题组还进一步发展了多种手性双恶唑啉/铜催化苯乙烯与TMSCN3的对映选择性双官能化，包括不对称氰基三氟甲基化、氰基氨基化和氰基叠氮化反应（图9）。另外，他们还使用相同的Box/铜(I)催化剂体系实现了苯乙烯与苯硼酸的高对映选择性芳基氨基化和芳基三氟甲基化（图10）。
图9 苯乙烯的对映选择性双官能化 （来源：Chin. J. Chem.）
图10 苯乙烯的不对称双官能化 （来源：Chin. J. Chem.） 3、手性金属配合物外层被自由基中间体取代 大多数过渡金属催化方法往往使用具有闭壳电子结构的催化剂，而金属自由基催化提出以金属为中心的自由基作为开壳催化剂，用于控制对映选择性自由基取代反应。Zhang开发了一系列D2对称的手性钴(II)卟啉配合物（图11）[12]。其中，[Co(P1)]可高效催化重氮化合物的不对称自由基环化，[Co(P2)]可用于叠氮基甲酸烯丙基酯76的分子内双环化。[Co(P3)]可用于不对称自由基C-H键烷基化反应，制备对映体富集的五元环丁砜81。
图11 D2对称的手性钴(II)卟啉配合物 （来源：Chin. J. Chem.）
图12 手性钴(II)卟啉配合物催化的不对称反应 （来源：Chin. J. Chem.） 2017年，Liu和Ready报道了铑催化烯烃与BrCCl3的不对称双官能化，其立体控制步骤涉及烷基自由基对手性金属物种的外层取代[13]。反应机理如下：最初，铑(I)催化剂和BrCCl3反应产生CCl3自由基和Rh(II)BrCl物种85；CCl3自由基对双键加成得到烷基自由基；最后通过映选择性捕获手性Rh(II)BrCl物种的溴原子形成C-Br键。
图13 BrCCl3对烯烃的不对称加成 （来源：Chin. J. Chem.） 最后，作者对过渡金属催化的自由基不对称反应进行了展望，并总结了这一领域亟待解决的问题： 1）过渡金属催化的自由基反应中键的形成仍局限于某些位置，如苄位、羰基α位等。因此，开发新型催化体系以扩大成键范围是未来研究的重要方向。 2）虽然过渡金属催化的自由基反应在天然产物全合成上已有一些应用，但仍不够普遍。 3）虽然高立体选择性的制备方法已被开发，但一些反应的详细机理仍不够明确，而对机理的深刻理解将有助于设计新型催化剂。 参考文献： [1] (a) Sibi, M. P.; Porter, N. A. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 163; (b) Sibi, M. P.; Manyem, S.; Zimmerman, J.Chem. Rev. 2003, 103, 3263; (c) Zimmerman, J.; Sibi, M. P. Top. Curr. Chem. 2006, 263, 107. [2] (a) Aechtner, T.; Dressel, M.; Bach, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5849; (b) Bauer, A.; Westkamper, F.; Grimme, S.; Bach, T. Nature 2005, 436, 1139; (c) Muller, C.; Bauer, A.; Bach, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6640. [3] (a) Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J. B.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582; (b) Jang, H. Y.; Hong, J. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7004; (c) Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124. [4] (a) Nicewicz, D. A.; MacMillan, D. W. C. Science 2008, 322, 77; (b) Nagib, D. A.; Scott, M. E.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10875. [5] Zhao, Y.; Weix, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3237. [6] Huo, H.; Shen, X.; Wang, C.; Zhang, L.; Röse, P.; Chen, L.-A.; Harms, K.; Marsch, M.; Hilt, G.; Meggers, E. Nature 2014, 515, 100. [7] (a) Huo, H.; Wang, C.; Harms, K.; Meggers, E. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9551; (b) Huo, H.; Huang, X.; Shen, X.; Harms, K.; Meggers, E. Synlett 2016, 27, 749. [8] Fischer, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4594. [9] Cherney, A. H.; Kadunce, N. T.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442. [10] Zhu, R.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12655. [11] Zhang, W.; Wang, F.; McCann, S. D.; Wang, D.; Chen, P.; Stahl, S. S.; Liu, G. Science 2016, 353, 1014. [12] Xu, X.; Zhu, S.-F.; Cui, X.; Wojtas, L.; Zhang, X. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11857. [13] Chen, B.; Fang, C.; Liu, P.; Ready, J. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8780. ·END· |
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