一种治疗上呼吸道感染的中药及其制备方法

专利名称：一种治疗上呼吸道感染的中药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗上呼吸道感染的中药及其制备方法。
背景技术：
现代医学认为，上呼吸道感染(感冒)由细菌、病毒或细菌病毒共同引起，其中病毒和细菌共同引起的感染约占90％。因健康人群经常携带细菌和病毒，所以一个人可能会有多次发病。每年大部分成人患上呼吸道感染(感冒)约3-4次，儿童多达6次以上，全国上呼吸道感染(感冒)每年约为10亿人次。职工缺勤36％因上呼吸道感染(感冒)引起，学生病假67％因上呼吸道感染(感冒)引起。据WHO统计全球每年死于上呼吸道感染(感冒)者至少200万人以上。
上呼吸道感染(感冒)的症状表现主要有发热、头痛、咽喉痛、咳嗽、鼻塞流涕、喷嚏、全身酸痛和扁桃体肿大等，治疗时需要使用既能杀灭细菌，又能够抑制病毒的药物。祖国医学认为本病属于热病范畴，主要采用“热则寒之”的治疗法则。目前，在西药中，单独的细菌感染用抗生素，单独的病毒感染用阿昔洛韦、盐酸金刚烷胺等药物，对细菌病毒共同引起的感染，还没有有效治疗的药物；在中药中，直接或间接针对细菌和病毒共同引起感染的药物有清开灵、双黄连、连翘、大青叶和板蓝根等药物。随着化学合成药物的毒副作用被广泛认知，人们开始寻找具有抑菌抗病毒双重功效的天然药物。中药源于天然，外源性污染和毒副作用均较低微，无耐药性，在治疗由病毒和细菌引起的感染性疾病方面具有突出优势。

发明内容
本发明提供一种新的治疗上呼吸道感染疾病的中药及其制备方法。复方制剂，既能治标，抗病毒、杀菌，又能治本，纠正机体失常的脏腑功能，还能达到使用安全、质量可控、服用剂量小、携带方便的要求。
本发明的解决方案是基于祖国医学对上呼吸道感染的认识及治疗原则，参考现代药理学研究成果，筛选出清热解毒，泄火除烦的中药，按中医理论组方，采用现代科学技术成果对方中药物进行提取纯化，并制成现代中药制剂。
为实现上述目的，本发明提供了一种治疗上呼吸道感染的中药复方制剂及其制备方法。它是由下列原料或下列原料的醇和/或水的提取物作为活性成分，其重量组成为
黄芩提取物 80-150重量份栀子提取物 30-120重量份填充剂 20-50重量份润滑剂 2-5重量份防潮剂 0.5-3重量份其中，黄芩提取物中含黄芩苷不低于70％，栀子提取物中含栀子苷不低于50％。
本发明的重量组成可以为黄芩提取物 100-120重量份栀子提取物 37.5-96重量份填充剂 25-40重量份润滑剂 2.5-4重量份防潮剂 0.6 2.4重量份。
本发明的重量组成可以为黄芩提取物 90-130重量份栀子提取物 33-110重量份填充剂 22-45重量份润滑剂 2.2-4.5重量份防潮剂 0.4-2.5重量份。
本发明更好的重量组成可以为黄芩提取物 100-120重量份栀子提取物 60-80重量份填充剂 40-100重量份润滑剂 4-10重量份防潮剂 1-6重量份。
本发明拟制备1000粒胶囊剂的重量组成为黄芩提取物 55-65g栀子提取物 15-25g微晶纤维素 25-35g微粉硅胶4.5-5.1g磷酸氢钙0.9-1.5g其中每粒胶囊含黄芩苷不低于45mg，含栀子苷不低于12.5mg。
本发明制备方法为(1)称取黄芩800-1400g、栀子300-1200g；(2)将上述黄芩粗颗粒用醇和/或水加热回流，得到的提取液经酸沉、醇沉、再次酸沉处理后，得到的提取物作为活性成分I；(3)将上述栀子粗颗粒用醇和/或水加热回流，得到的提取液经大孔吸附树脂吸附、稀醇洗脱，得到的提取物作为活性成分II；(4)将上述活性成分I、II混合均匀，制成所能制成的各种剂型。
上述的中药制剂，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、糖浆剂、丸剂等任何一种药典中收载的剂型，也包括滴丸剂、注射用无菌粉末。中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是为了提高疗效，减少服用剂量，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。
黄芩性味苦寒，具有清热燥湿，泄火解毒的功效，善清肺火及上焦之实热。黄芩中含有效成分黄芩苷等，在步骤(2)中优选的热回流液体是沸水，热回流次数为2-3次，回流时间为1-2小时，溶剂量为8-12倍药材量，合并提取液，浓缩成为浓度0.5-2g生药/ml的药液。将药液在50-80℃时用1-2mol.L-1盐酸溶液调PH至1-3，于50-80℃保温30-60min，静置4-12h，过滤，取沉淀。沉淀加4-8倍水使充分混悬，用20-40％NaOH调PH至6-8，加入乙醇，使含醇量达40-60％，充分搅拌，过滤。滤液用1-2mol.L-1盐酸溶液调PH至1-3，于40-60℃保温50-80min，静置4-12h，过滤，取沉淀。沉淀用40-60％乙醇洗至PH为4.0-6.0，挥尽乙醇，减压干燥，收集干浸膏，称重。进一步粉碎成干浸膏粉，置干燥容器中贮存。
栀子性味苦寒，具有清热，泻火，凉血的功效，可清泄三焦之火，清心除烦。栀子中含有效成分栀子苷等，在步骤(3)中优选的热回流液体是50-70％的乙醇溶液，溶剂量为6-8倍药材量，热回流次数为2-3次，回流时间为1-2小时，合并提取液，浓缩成浓度为0.5-2g生药/ml的药液。将药液加入事先处理好的大孔吸附树脂柱中，先用水洗脱至流出液无色后，再用20-80％乙醇洗脱，收集流出液，减压浓缩、干燥，收集干浸膏，置干燥容器中贮存。相关的树脂处理参数为吸附流速为1-4倍树脂量/小时，水洗脱流速为1-4倍树脂量/小时，乙醇洗脱速度为2-6倍树脂量/小时，树脂用量为生药量的1-3倍，乙醇洗脱的用量为树脂用量的3-5倍。
动物试验证实，本发明所述的中药复方制剂对甲型和/或乙型流感病毒、肺炎球菌、肺炎杆菌具有显著的杀灭或抑制作用，并具有解热、抗炎、镇痛、改善机体免疫功能的多种作用。与现有市售制剂相比，具有原料来源广泛、制剂技术先进，药效作用多靶点、多层次，安全系数大，剂型符合临床需要且服用剂量小。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明给予进一步详细说明
实施例一为本发明中药胶囊a的制备(1)按下列重量比称取各组分黄芩800-1400g栀子300-1200g(2)按上述重量比称取黄芩粗颗粒，加入沸水中，热回流2-3次，回流时间为1-2小时，溶剂量为8-12倍药材量，合并提取液，浓缩，减压干燥，收集干浸膏，称重。进一步粉碎成干浸膏粉，置干燥容器中贮存。
(3)按上述重量比称取栀子粗颗粒，加入6-8倍药材量的50-70％的乙醇溶液，热回流次数为2-3次，回流时间为1-2小时，合并提取液，浓缩，减压干燥，收集干浸膏，称重。进一步粉碎成干浸膏粉，置干燥容器中贮存。
(4)将上述两种干浸膏粉混合均匀，用75-95％乙醇制粒，60℃下干燥，干颗粒过药典二号筛整粒。装入0号胶囊，每粒0.40克，即得本发明所制胶囊a。每1克药粉相当于生药6.4克。
实施例二为本发明中药胶囊b的制备(1)按下列重量比称取各组分黄芩900-1200g栀子400-900g(2)按上述重量比称取黄芩粗颗粒，加入沸水中，热回流2-3次，回流时间为1-2小时，溶剂量为8-12倍药材量，合并提取液，浓缩成为浓度0.5-2g生药/ml的药液。将药液在50-80℃时用1-2mol.L-1盐酸溶液调PH至1-3，于50-80℃保温30-60min，静置4-12h，过滤，取沉淀。沉淀加4-8倍水使充分混悬，用20-40％NaOH调PH至6-8，加入乙醇，使含醇量达40-60％，充分搅拌，过滤。滤液用1-2mol.L-1盐酸溶液调PH至1-3，于40-60℃保温50-80min，静置4-12h，过滤，取沉淀。沉淀用40-60％乙醇洗至PH为4.0-6.0，挥尽乙醇，减压干燥，收集干浸膏，称重。进一步粉碎成干浸膏粉，置干燥容器中贮存。
(3)按上述重量比称取栀子粗颗粒，加入6-8倍药材量的50-70％的乙醇溶液，热回流次数为2-3次，回流时间为1-2小时，合并提取液，浓缩，减压干燥，收集干浸膏，称重。进一步粉碎成干浸膏粉，置干燥容器中贮存。
(4)将上述两种干浸膏粉混合均匀，用70-90％乙醇制粒，60℃下干燥，干颗粒过药典二号筛整粒。装入1号胶囊，每粒0.25克，即的本发明所制胶囊b。每1克药粉相当于生药10克。
实施例三为本发明中药胶囊c的制备(1)按下列重量比称取各组分
黄芩1000-1200g栀子600-800g(2)按上述重量比称取黄芩粗颗粒，加入沸水中，热回流2-3次，回流时间为1-2小时，溶剂量为8-12倍药材量，合并提取液，浓缩成为浓度0.5-2g生药/ml的药液。将药液在50-80℃时用1-2mol.L-1盐酸溶液调PH至1-3，于50-80℃保温30-60min，静置4-12h，过滤，取沉淀。沉淀加4-8倍水使充分混悬，用20-40％NaOH调PH至6-8，加入乙醇，使含醇量达40-60％，充分搅拌，过滤。滤液用1-2mol.L-1盐酸溶液调PH至1-3，于40-60℃保温50-80min，静置4-12h，过滤，取沉淀。沉淀用40-60％乙醇洗至PH为4.0-6.0，挥尽乙醇，减压干燥，收集干浸膏，称重。进一步粉碎成干浸膏粉，置干燥容器中贮存。
(3)按上述重量比称取栀子粗颗粒，加入6-8倍药材量的50-70％的乙醇溶液，热回流次数为2-3次，回流时间为1-2小时，合并提取液，浓缩成浓度为0.5-2g生药/ml的药液。将药液加入事先处理好的大孔吸附树脂柱中，先用水洗脱至流出液无色后，再用20-80％乙醇洗脱，收集流出液，减压浓缩、干燥，收集干浸膏，置干燥容器中贮存。相关的树脂处理参数为吸附流速为1-4倍树脂量/小时，水洗脱流速为1-4倍树脂量/小时，乙醇洗脱速度为2-6倍树脂量/小时，树脂用量为生药量的1-3倍，乙醇洗脱的用量为树脂用量的3-5倍。
(4)将上述两种干浸膏粉按以下比例配方，分别加入药粉、赋型剂，混合均匀，用70-90％乙醇制粒，60℃下干燥，干颗粒过药典二号筛整粒。装入2号胶囊，每粒0.15克，即得本发明所制胶囊c。每1克药粉相当于生药18克。
胶囊c处方黄芩提取物55-65g栀子提取物15-25g微晶纤维素25-35g微粉硅胶 4.5-5.1g磷酸氢钙 0.9-1.5g以上制成1000粒。其中每粒胶囊含黄芩苷不低于45mg，含栀子苷不低于12.5mg。
实施例四为本发明中药复方颗粒剂的制备按实施例二所述的方法，但所得药粉按常规中药颗粒剂的制备方法制成颗粒剂，每袋装3g，约含药粉1.2克，每1克药粉相当于生药10g。
实施例五为本发明中药复方片剂的制备
按实施例三所述的方法，但所得药粉按常规中药片剂的制备方法制成片剂，每片约含药粉0.08g，每1克药粉相当于生药18g。
实施例六为本发明中药复方滴丸剂的制备按实施例三所述的方法，但所得药粉按常规滴丸剂的制备方法制成滴丸剂，每丸约含药粉0.005g，每1克药粉相当于生药18g。
实施例七为本发明中药复方注射用无菌粉末的制备按实施例三所述的方法，但所得药粉按注射用无菌粉末的制备方法制成中药复方注射用无菌粉末，该粉末比容为400-600mg/ml，分装于2ml安瓿中，每1克粉末相当于生药25g。
实施例八为本发明中药复方胶囊c对甲型流感病毒A/PR/8/34感染小鼠的保护作用的实验研究。
取ICR小鼠120只，体重13-16g，雌雄兼用，随机分为6组，每组20只，其中，正常对照组、模型对照组均给予等量NS，阳性对照组给予利巴韦林75mg/kg(7.5mg/ml)，胶囊c各剂量组分别给予胶囊c内容物31.25、62.50、125mg/kg。以上各组均灌胃给药，灌胃容量为10ml/kg，1次/天×5天。在开始给药的当天，除正常对照组外的其余各组小鼠在乙醚浅麻醉状态下以甲型流感病毒A/PR/8/34尿囊液进行滴鼻感染，每鼠30ul(20个LD50攻击量)。继续给药4天，观察动物感染后发病状况，记录感染14天后动物死亡数，计算保护率及平均存活天数，结果见表1。
表1对甲型流感病毒A/PR/8/34感染小鼠的保护作用组别剂量 动物数 死亡数 保护率存活天数(mg/kg) (只) (只) (％) (x±sd)正常组 -- 200模型组 -- 201810 5.7±3.32利巴韦林组 75 209 55 10.4±4.27**胶囊c组 125 201145 9.2±4.58**62.50201430 8.1±4.3531.25201525 8.3±3.84*与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
实验结果显示，本发明中药复方胶囊c 31.25、62.50、125mg/kg剂量可明显延长甲型流感病毒A/PR/8/34感染小鼠的存活天数，胶囊c 125mg/kg剂量可以减少感染小鼠的死亡率，与模型组比较具有显著性或极显著性差异(p＜0.05或p＜0.01)。提示本发明中药复方胶囊c对甲型流感病毒A/PR/8/34感染小鼠具有保护作用。
实施例九为本发明中药复方胶囊c对甲型流感病毒A/PR/8/34感染小鼠肺指数影响的实验研究。
取ICR小鼠60只，体重13-16g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只，其中，正常对照组、模型对照组均给予等量NS，阳性对照组给予利巴韦林75mg/kg(7.5mg/ml)，胶囊c各剂量组分别给予胶囊c内容物31.25、62.50、125mg/kg。以上各组均灌胃给药，灌胃容量为10ml/kg，1次/天×5天。在开始给药的当天，除正常对照组外的其余各组小鼠在乙醚浅麻醉状态下以甲型流感病毒A/PR/8/34尿囊液进行滴鼻感染，每鼠30ul(15个LD50攻击量)。继续给药4天，试验当日各组小鼠称重，脱颈处死，解剖，取全肺称重，计算各鼠肺指数值，肺指数抑制率。结果见表2。
表2对甲型流感病毒A/PR/8/34感染小鼠肺指数的影响组别 剂量动物数肺指数值 肺指数抑制率(mg/kg) (只) (x±sd)(％)正常组-- 100.0911±0.0061模型组-- 100.1649±0.0394△利巴韦林组75 100.1132±0.0256**31.4胶囊c组 125100.1207±0.0437* 26.862.50 100.1266±0.0401 23.231.25 100.1316±0.0429 20.2与正常组比较△p＜0.05；与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
实验结果显示，本发明中药复方胶囊c31.25、62.50、125mg/kg剂量可明显降低甲型流感病毒A/PR/8/34感染小鼠的肺指数值，与模型组比较具有显著性差异(p＜0.05)，肺指数抑制率分别为26.8％、23.2％、20.2％。提示本发明中药复方胶囊c对甲型流感病毒A/PR/8/34小鼠的肺部感染具有保护作用。
实施例十为本发明中药复方胶囊c对乙型流感病毒B/京防98-76感染小鼠保护作用的实验研究。
取ICR小鼠120只，体重13-16g，雌雄兼用，随机分为6组，每组20只，其中，正常对照组、模型对照组均给予等量NS，阳性对照组给予利巴韦林75mg/kg(7.5mg/ml)，胶囊c各剂量组分别给予胶囊c内容物31.25、62.50、125mg/kg。以上各组均灌胃给药，灌胃容量为10ml/kg，1次/天×5天。在开始给药的当天，除正常对照组外的其余各组小鼠在乙醚浅麻醉状态下以甲型流感病毒A/PR/8/34尿囊液进行滴鼻感染，每鼠30ul(20个LD50攻击量)。继续给药4天，观察动物感染后发病状况，记录感染14天后动物死亡数，计算保护率及平均存活天数，结果见表3。
表3对乙型流感病毒B/京防98-76感染小鼠的保护作用组别 剂量 动物数 死亡数保护率存活天数(mg/kg) (只) (只) (％) (x±sd)正常组 -- 20 0模型组 -- 20 16206.72±3.54利巴韦林组 75 20 8 6010.89±3.98**胶囊c组 125 20 9 5510.44±4.14**62.50 20 114510.11±4.05*31.25 20 14309.44±4.30与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
实验结果显示，本发明中药复方胶囊c 31.25、62.50、125mg/kg剂量可明显延长甲型流感病毒B/京防98-76感染小鼠的存活天数，胶囊c125mg/kg剂量可以减少感染小鼠的死亡率，与模型组比较具有显著性或极显著性差异(p＜0.05或p＜0.01)。提示本发明中药复方胶囊c对乙型流感病毒B/京防98-76感染的小鼠具有保护作用。
实施例十一为本发明中药复方胶囊c对乙型流感病毒B/京防98-76感染小鼠肺指数影响的实验研究。
取ICR小鼠60只，体重13-16g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只，其中，正常对照组、模型对照组均给予等量NS，阳性对照组给予利巴韦林75mg/kg(7.5mg/ml)，胶囊c各剂量组分别给予胶囊c内容物31.25、62.50、125mg/kg。以上各组均灌胃给药，灌胃容量为10ml/kg，1次/天×5天。在开始给药的当天，除正常对照组外的其余各组小鼠在乙醚浅麻醉状态下以乙型流感病毒B/京防98-76尿囊液进行滴鼻感染，每鼠30ul(15个LD50攻击量)。继续给药4天，试验当日各组小鼠称重，脱颈处死，解剖，取全肺称重，计算各鼠肺指数值，肺指数抑制率。
结果见表4。
表4对乙型流感病毒B/京防98-76感染小鼠肺指数的影响组别剂量 动物数 肺指数值 肺指数抑制率(mg/kg)(只) (x±sd)(％)正常组 -- 10 0.0911±0.0062模型组 -- 10 0.1234±0.0248利巴韦林组 75 10 0.1005±0.0189*18.6胶囊c组 12510 0.1014±0.0261 17.862.50 10 0.1073±0.0178 13.031.25 10 0.1146±0.0200 7.1与模型组比较*p＜0.05。
实验结果显示，本发明中药复方胶囊c31.25、62.50、125mg/kg剂量能够降低乙型流感病毒B/京防98-76感染小鼠的肺指数值，减轻乙型流感病毒B/京防98-76小鼠肺部感染。但无统计学意义。
权利要求
1.一种治疗上呼吸道感染疾病的中药，它是由下列原料或下列原料的醇和/或水的提取物作为活性成分，其重量组成为黄芩提取物80-150重量份栀子提取物30-120重量份填充剂20-50重量份润滑剂2-5重量份防潮剂0.5-3重量份其中，黄芩提取物中含黄芩苷不低于70％，栀子提取物中含栀子苷不低于50％。
2.根据权利要求1所述的中药，其特征在于其重量组成为黄芩提取物100-120重量份栀子提取物37.5-96重量份填充剂25-40重量份润滑剂2.5-4重量份防潮剂0.6-2.4重量份。
3.根据权利要求1或2所述的中药，其特征在于其重量组成为黄芩提取物90-130重量份栀子提取物33-110重量份填充剂22-45重量份润滑剂2.2-4.5重量份防潮剂0.4-2.5重量份。
4.根据权利要求1所述的中药，其特征在于其重量组成为黄芩提取物100-120重量份栀子提取物60-80重量份填充剂40-100重量份润滑剂4-10重量份防潮剂1-6重量份。
5.根据权利要求1所述的中药，其特征是1000粒胶囊剂的处方组成为黄芩提取物55-65g栀子提取物15-25g微晶纤维素25-35g微粉硅胶 4.5-5.1g磷酸氢钙 0.9-1.5g其中每粒胶囊含黄芩苷不低于45mg，含栀子苷不低于12.5mg。
6.一种治疗上呼吸道感染疾病的中药的制备方法(1)称取黄芩800-1400g、栀子300-1200g；(2)将上述黄芩粗颗粒用醇和/或水加热回流，得到的提取液经酸沉、醇沉、再次酸沉处理后，得到的提取物作为活性成分I；(3)将上述栀子粗颗粒用醇和/或水加热回流，得到的提取液经大孔吸附树脂吸附、稀醇洗脱，得到的提取物作为活性成分II；(4)将上述活性成分I、II混合均匀，制成所能制成的各种剂型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其步骤(2)中热回流液体是沸水，热回流次数为2-3次，回流时间为1-2小时，溶剂量为8-12倍药材量。酸沉时温度为50-80℃，药液PH为1-3，保温时间为30-60min。醇沉时乙醇浓度为40-60％。再次酸沉时温度为40-60℃，药液PH为1-3，保温时间为50-80min。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其步骤(3)中热回流液体是50-70％的乙醇溶液，溶剂量为6-8倍药材量，热回流次数为2-3次，回流时间为1-2小时。药液经大孔吸附树脂柱处理的相关参数为树脂用量为生药量的1-3倍，吸附流速为1-4倍树脂量/小时，水洗脱流速为1-4倍树脂量/小时，用于洗脱的乙醇浓度为20-80％，乙醇洗脱速度为2-6倍树脂量/小时，乙醇洗脱的用量为树脂用量的3-5倍。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其步骤(4)中所指的各种剂型，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂等任何一种药典中收载的剂型，也包括滴丸剂、注射用无菌粉末。
全文摘要
本发明公开了一种治疗上呼吸道感染疾病的中药及其制备方法。它是由下列原料或下列原料的醇和/或水的提取物作为活性成分，其重量组成为黄芩提取物80－150；栀子提取物30－120；填充剂20－50；润滑剂2－5；防潮剂0.5－3。将上述两种原料的醇和/或水的提取物混合均匀，制成所需的各种剂型。该药具有清热解毒功能，用于祖国医学所述风温肺热、肺胃热盛引起的身热、心烦、口渴、咳嗽等病症以及现代医学所述的上呼吸道感染疾病的治疗。
文档编号A61K31/7042GK1541652SQ20031010619
公开日2004年11月3日 申请日期2003年11月5日 优先权日2003年11月5日
发明者姚干, 周坤, 姚 干 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司