 2019年1月24日，山东农业大学周紫章，刘庆信及珠海人民医院Lu Ligong等共同通讯在Nature Communications上发表题为“Usp7 regulates Hippo pathway through deubiquitinating the transcriptional coactivator Yorkie”的文章，揭示了Yki/Yap是由Usp7/HAUSP稳定的，并提供了HAUSP作为肝癌潜在的治疗靶点。 Hippo通路在器官发育和成体组织稳态中发挥着重要作用，其失调性与许多癌症有关。Hippo信号依赖于核心激酶级联，最终实现转录辅激活因子Yki的磷酸化。虽然Yki是Hippo通路的关键效应因子，但其蛋白稳定性的调控尚不清楚。在这里，发现Hippo通路减弱了泛素特异性蛋白酶Usp7与Yki的结合，Yki通过去泛素化来调节Hippo信号通路。此外，作为Usp7的哺乳动物同源基因，HAUSP调节Yap泛素化和降解，在Hippo通路的调控中发挥作用。科研团队还发现HAUSP的表达与Yap呈正相关，两者在临床肝细胞癌(HCC)标本中均呈现上调水平。综上所述，科研人员的研究结果表明Yki/Yap是由Usp7/HAUSP稳定的，并提供了HAUSP作为肝癌潜在的治疗靶点。 泛素化是一种被广泛研究的翻译后蛋白修饰(PTMs)，在胚胎发育、细胞周期、肿瘤发生和信号转导等许多细胞过程中发挥重要作用。泛素化修饰的主要结果是促进蛋白质降解，泛素化可降解Hippo通路的许多关键成分。泛素介导的蛋白质修饰由于去泛素酶的作用是一个可逆的过程。  该图表明Usp7是Hpo-Yki信号转导的一种真正的本构性调节因子，可以促进Hpo靶基因的表达。  细胞质Yki蛋白发生溶酶体介导的代谢，核Yki蛋白主要发生蛋白酶体介导的蛋白水解。  核Yki蛋白经过泛素介导的代谢，被Usp7拮抗。以上两图共同表明去泛素酶活性是Usp7调控Hpo通路的关键。  该图为一种Usp7去泛素化Yorkie(Yki)的模型。当Hippo(Hpo)通路开启时，Hpo磷酸化并激活Wts。反过来，Wts磷酸化转录共激活因子Yki，并通过与14-3-3结合最终使Yki在细胞质中保留。当Hpo通路关闭时，Yki在Sd的辅助下转入细胞核激活靶基因表达，核Yki蛋白被蛋白酶体破坏稳定性。 Hpo信号已经成为控制器官大小和肿瘤发生的关键机制。Hpo通路主要通过调节下游共转录因子Yki9,10的亚细胞定位来发挥作用。Hpo信号通路是否以及如何调控Yki蛋白的丰度尚不明确。在这项研究中,科研人员发现去泛素酶Usp7通过去泛素Yki正向调控Yki靶基因表达。实验数据展示的由Hpo或Wts抑制的Usp7与Yki结合表明Hpo信号不仅阻止Yki核积聚，而且通过衰减Yki- Usp7相互作用来促进核Yki降解。此外，哺乳动物正直方图HAUSP在Hpo通路转导控制中发挥保守作用。最后，研究发现临床HCC样本中HAUSP蛋白和Yap蛋白升高，而HAUSP - siRNA或HAUSP抑制剂的治疗阻碍了HCC细胞系的增殖。 因此，此项研究结果揭示了一种保守的机制，即通过DUB稳定Yki以获得最佳的Hpo通路输出，以及提供HAUSP作为Hpo相关癌症治疗的潜在药物靶点。在本研究中，研究人员发现Usp7在果蝇不同发育阶段以一种独立于Hpo通路的方式稳定表达，说明Usp7可能是Yki的一种本构性调控因子。数据表明Yki蛋白的稳态是由Hpo通路活性控制的，当Hpo信号通路关闭时，Usp7稳定核Yki，使其启动靶基因表达。一旦Hpo通路被激活，不仅通过磷酸化Yki抑制Yki核易位，还通过减弱Usp7-Yki亲和力减少核Yki蛋白，因此Hpo通路削弱Yki可能通过双重机制作用。结果表明，核Yki主要通过蛋白酶体降解，而细胞质Yki蛋白则通过溶酶体失稳，这些发现为核Yki通过蛋白酶体介导的Yki失稳终止其信号提供了可能的解释。 一致地，先前的数据表明，细胞质Yki与含有抑制蛋白域的蛋白结合并共同定位，最终导致溶酶体介导的Yki降解。在哺乳动物细胞中，Yap在某些情况下也会被用来破坏溶酶体的稳定性。综上所述，这些结果展示的溶酶体依赖性Yki/Yap蛋白水解可能是一种普遍机制。 结语  越来越多的研究表明，HAUSP在肿瘤发生过程中可能扮演着矛盾的角色。例如，HAUSP稳定P53蛋白发挥抑癌作用，然而研究人员之前的研究表明，HAUSP通过去泛素化Gli促进成神经管细胞瘤细胞的存活和转移。人们普遍认为，HAUSP发挥致癌作用或抑癌作用可能取决于所处的环境。在本研究中，HCC样本中HAUSP水平上调，并通过稳定Yap正向调节HCC细胞的增殖，提示HAUSP在肝脏肿瘤发生过程中起致癌基因的作用。最近的一项研究一致表明，HAUSP通过去泛素化甲状腺激素受体相互作用蛋白12 (TRIP12)促进HCC发展。通过本研究，可以谨慎地补充，除了TRIP12, Yap是HCC的另一个靶点。此外，HAUSP抑制剂能够明显抑制HCC细胞系的增殖，为HCC临床治疗提供潜在的药物。用小鼠模型研究HAUSP抑制剂是否在体内抑制肝脏肿瘤的发生将是一件有趣的事情。 参考文献：1. Pan D. The hippo signaling pathway in development and cancer. Dev. Cell. 2010;19:491–505. doi: 10.1016/j.devcel.2010.09.011. 2. Wu S, Huang J, Dong J, Pan D. hippo encodes a Ste-20 family protein kinase that restricts cell proliferation and promotes apoptosis in conjunction with salvador and warts. Cell. 2003;114:445–456. doi: 10.1016/S0092-8674(03)00549-X. 3. Pantalacci S, Tapon N, Leopold P. The Salvador partner Hippo promotes apoptosis and cell-cycle exit in Drosophila. Nat. Cell Biol. 2003;5:921–927. doi: 10.1038/ncb1051. |
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