复发性流产病因必查项目（2019版）

作者：陈建明 

编辑：郭晓良

审核：贾晶花  陈建明

复发性流产发病原因异常复杂，单一因素导致自然流产的比例较少，混杂的多因素导致自然流产的比例占复发性流产病例的大多数。

复发性流产的病因主要有遗传因素（夫妻染色体异常占复发性流产的2%-5%），生殖道解剖结构异常（7%），内分泌紊乱（8%-12%），生殖道感染（4%），免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他还有男性因素、疾病因素、环境因素、精神因素、药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因复发性流产。

复发性流产的诊断为排除性诊断，因此，要对复发性流产的所有病因进行系统全面的筛查，根据病因对因治疗，治愈后再怀孕，这样才能大幅度提高保胎成功率。

复发性流产病因全面筛查费用较高，全国各地、各个专家技术水平迥异，技术要求不同，检查项目多寡不一。中国地域辽阔，经济发展不平衡的问题普遍存在，广大的从事复发性流产的医生一定要结合当地的检验条件、技术水平，患者的经济状况，自然流产次数的多寡，患者的年龄及以往生育状况等因素，选择恰当的复发性流产病因筛查项目。为此，我将复发性流产病因筛查分为以下几类，供各位同行参考：

孕前全面筛查项目、孕前常规筛查项目、孕前必查项目、孕前精选检查项目、孕后必查项目五种类型。

以下为复发性流产孕前必查项目。

一、遗传因素

夫妻双方染色体及胚胎绒毛染色体核型分析或微阵列分析（CMA）、地贫基因分型。

专家建议：

对反复流产3次以上，未发现明显导致自然流产的病因，或与自然流产相关的病因治愈后，经过促排或人工辅助技术怀孕，早孕期给予恰当的保胎后仍然发生流产，绒毛染色体检查无异常者，如果检查条件和经济条件允许，建议夫妻双方做染色体微阵列分析或高通量测序。CMA可以检出低至50-100kb的缺失和重复，以排除染色体基因片段异常导致的反复流产。

二、生殖道解剖结构因素

阴道超声、宫腔镜、腹腔镜、子宫输卵管造影。

专家建议：

来月经2-5天基础阴道超声检查窦卵泡数，了解卵巢储备功能。随机阴道超声检查方便实用，可以初步了解子宫和卵巢情况。

自然流产2次宫腔镜检查是必查项目；人流术后或药物流产后高度怀疑宫腔组织物残留或阴道少量出血迁延不止，建议宫腔镜下清宫，检查或分离宫腔粘连。宫腔镜检查时诊刮内容物送病检并做免疫组化检查。

流产后备孕1年未孕者需要做子宫输卵管造影。

有慢性盆腔炎、子宫内膜异位症或巧克力囊肿，影响怀孕或可能导致流产者，做宫腹腔镜检查，了解宫腔情况，酌情清除子宫内膜异位病灶、松解盆腔黏连、疏通输卵管。

三、内分泌因素

性激素、抗苗勒管激素、促甲状腺素（TSH）、CA125等。

专家建议：

对高龄、双侧基础窦卵泡数少于10个的患者，因为基础性激素检查诊断卵巢储备功能敏感度不足，难以准确判断卵巢储备功能真实情况，建议性激素联合阴道超声、抗苗勒管激素检查，可以准确判断卵巢功能。

多囊卵巢综合征或肥胖等代谢综合征患者，如果经济条件允许，做葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素释放试验（IRT）、雄激素等检查；

痛经、子宫内膜异位症患者检查CA125、CA199、子宫内膜抗体。

四、感染因素

酌情选择做细菌性阴道病、衣（支）原体、淋菌、结核分支杆菌（TBAb）检查。

专家建议：

偶发的早孕自然流产可能与生殖道感染有关，反复发生的早孕自然流产与生殖道感染无关，因此不建议做感染因素检查，但中晚孕自然流产要常规做感染因素检查。

结核杆菌抗体阳性率为80%～90%左右，表示有结核分支杆菌感染，其灵敏度超过90%和特异性超过85%。

病毒、细菌等产生的毒素以及杀伤性的细胞因子诱发子宫收缩、破坏母胎界面，进而使子宫内膜、胎盘、胎儿、羊膜发生急性感染，导致自然流产、胎儿畸形、胎膜早破或胎死宫内，故母胎界面的感染是导致流产的原因。宫颈分泌物中解脲支原体、人型支原体、衣原体，细菌性阴道病、TORCH的阳性率在普通人群中占比较高；但由于宫颈屏障和母胎屏障的存在，减少了母胎界面感染的发生，且与复发性流产的关系并不明确。因此，不推荐常规筛查及治疗上述病原体，应结合具体病史给予治疗。

2017年的欧洲指南提出，建议对复发性流产患者孕前行内膜活检术，明确是否存在慢性子宫内膜炎。

五、免疫因素

（一）自身抗体

1、抗磷脂抗体谱：

分为标准抗磷脂抗体和非标准抗磷脂抗体。

①标准抗磷脂抗体3项：抗心磷脂抗体（ACL）、β2-糖蛋白Ⅰ-抗体（β2-GPⅠ-Ab）、狼疮抗凝物（LA）；

②非标准抗磷脂抗体：抗磷酯酰丝氨酸（IgG、IgM）、抗磷脂酰肌醇（IgG、IgM）、抗凝血酶原抗体（aPT）、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜联蛋白A2/A5抗体、抗内皮细胞抗体、抗波形蛋白抗体、抗β2糖蛋白I结构域抗体。

专家建议：

目前临床上最常用的检测项目是国内外抗磷脂综合征诊治指南上推荐的3种，即标准抗磷脂抗体；孕前间隔12周连续2次检测到某一项抗磷脂抗体阳性，即可作为诊断抗磷脂综合征的实验室标准；如果自然流产符合临床诊断标准，结合实验室标准，可以确诊为典型的抗磷脂综合征。

对典型的抗磷脂综合征患者，孕后每月复查一次抗磷脂抗体，全孕期每天注射2支低分子肝素，直至分娩，产后继续注射6-12周。

对以往早孕期发生自然流产的非典型抗磷脂综合征的孕妇，孕期每天注射2支低分子肝素，每月复查一次抗磷脂抗体，连续3个月抗磷脂抗体阴性，可酌情低分子肝素减量或停止注射，继续每月复查抗磷脂抗体。

如果患者标准抗磷脂抗体3项检查阴性，但临床符合抗磷脂综合征诊断标准（或不完全符合诊断标准），酌情检查非标准抗磷脂抗体，以明确诊断。但有学者认为这些抗体并非抗磷脂综合征特有，其他的自身免疫系统疾病也可出现阳性，因此这些抗体阳性并不能用于抗磷脂综合征的诊断。

2、抗可提取性核抗原抗体（抗ENA抗体）：

包括抗U1RNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗核糖体P蛋白抗体（抗rRNP抗体）、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体。

3、其他自身抗体：

抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（dsDNA）、抗核小体（AnuA）。

4、风湿病相关抗体：

类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）。

5、抗甲状腺抗体（ATA）：

抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体TGAb）。

（二）同种免疫

1、封闭抗体（APLA）；

2、NK细胞：CD16＋CD56（NK细胞表面标志）；

3、B细胞：CD19（B淋巴细胞标志）。

六、凝血功能

D-二聚体（DD）、蛋白S（PS）、同型半胱氨酸（Hcy）。

专家建议：

遗传性易栓症与复发性流产关系并不明确，2015年的一篇Meta分析提示，凝血因子Ⅴ的突变增高复发性流产的风险，OR值1.68（95% CI 1.16～2.44），但国人罕见凝血因子Ⅴ；另有研究提示，亚甲基四氢叶酸基因突变、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷不增加复发性流产率。

若仅有一种血栓危险较低的易栓症，无论是遗传性还是获得性，一般不易导致血栓形成。避免≥两种易栓症并存，主要是避免获得性血栓危险因素，对于预防血栓形成至关重要。如避免长期制动、肥胖、口服避孕药和绝经后激素替代疗法等。当获得性血栓危险因素不可避免时，或存在危险性较高的获得性易栓状态时，如妊娠、外伤、手术等，应给予预防性抗凝治疗。

凝血4项筛选血栓性疾病较不敏感，且缺乏特异性。

D-二聚体（DD）是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，是排除静脉血栓栓塞症（VTE）的重要试验；DD阴性预测值＞99%，特异性仅为43%；DD＞0.5mg/mL（ELISA法）有重要参考价值，但不能单独作出VTE诊断；DD＜0.5mg/mL即可排除VTE。DD可用于急性VTE的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估、VTE复发的危险程度评估。

七、其他

1、传染病：乙肝、丙肝、TRUST、TPPA、HIV。

2、肝肾功能、血、尿常规。

八、男方因素

精液常规、精子形态、抗精子抗体，Y染色体微缺失，染色体核型分析，生殖器彩超，前列腺液检查，性激素等。

专家建议：

精液检查至少2次，选择技术条件好的使用WHO第五版标准检查精液的医院检查；如果2次检查结果不一致，换医院复查。少精、畸形精子症选择性查DNA碎片率分析，精浆生化、Y染色体微缺失、性激素、抑制素B、生殖器彩超、前列腺液检查等。对精液液化不良或弱精子症或精索静脉曲张者，生殖器彩超检查、精浆生化分析及前列腺液检查。