人重组碱性磷酸酶对脓毒症相关急性肾损伤患者7天肌酐清除率的影响一项随机临床研究

渐近故乡时 2019-02-14

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引言

重症监护病房（ICU）患者中急性肾损伤（AKI）的发生率高达60%，且不断增加。脓毒症患者中AKI的发病与死亡率增加有关，存活患者患慢性肾病的风险增高，增加了患者和社会的负担。

碱性磷酸酶是一种内源性酶，通过对各种化合物的去磷酸化发挥解毒功效。在动物脓毒症模型中，碱性磷酸酶治疗可减轻全身炎症和器官功能障碍，提高生存率。在两项小型临床试验中，使用牛碱性磷酸酶可显著改善脓毒症患者的肾功能。人重组碱性磷酸酶的治疗效果在多种AKI模型中已得到证实。在人近端肾小管上皮细胞中，重组碱性磷酸酶能够将内毒素和三磷酸腺苷去磷酸化，从而减弱炎症反应。在大鼠中，重组碱性磷酸酶可减弱肾缺血和炎症诱发的AKI。

目的

确定人重组碱性磷酸酶的最佳治疗剂量，对肾功能的影响并评估对脓毒症相关AKI危重病人的不良反应。

实验设计及分组

STOP-AKI试验是一项国际（53个招募站点），随机，双盲，安慰剂对照，剂量调查，适应性2a / 2b期研究，于2014年12月至2017年5月期间纳入重症监护病房内诊断为败血症和AKI的成年患者301名，并进行90天随访。随访的最终日期是2017年8月14日。进行意向治疗分析中，在试验的第1部分中，患者被随机分配到接受重组碱性磷酸酶组，剂量分别为0.4 mg /kg（n = 31），0.8 mg / kg（n = 32），或1.6mg / kg（n = 29）或安慰剂（n = 30），每天一次，持续3天，以确定最佳剂量。基于建模方法和不良事件结果，确定最佳剂量为1.6mg / kg。在第2部分中，将1.6mg / kg（n = 82）与安慰剂（n = 86）进行比较。

图1. STOP-AKI试验中急性肾损伤（AKI）患者应用重组碱性磷酸酶的流程图

主要研究结果

将第1天至第7天内源性肌酐清除率经时间校正的曲线下面积除以7，得出平均每日肌酐清除率（AUC1-7 ECC）。确定致命和非致命（严重）不良事件（[S] AE）的发生率。结果总共有301名患者纳入（男性，70.7%;中位年龄，67岁[四分位数范围{IQR}，59-73]）。在0.4mg / kg重组碱性磷酸酶组中，26.3%的患者发生致命不良事件; 0.8mg / kg组为17.1%，1.6mg / kg组为17.4%，安慰剂组为29.5%。0.4mg / kg重组碱性磷酸酶组的非致命性SAE发生率为21.0%，0.8mg / kg组为14.3%，1.6mg / kg组为25.7%，安慰剂组为20.5%。

表1. 不同分组下脓毒症相关急性肾损伤重症患者的人口统计学资料和基线数据

图2. 脓毒症相关急性肾感染的重症患者其内源性肌酐清除率（ECC）的变化

表2. 在不同分组下脓毒症相关急性肾损伤危重患者的前28天内的不良事件和严重不良事件发生情况

图3. 在各治疗组中脓毒症相关急性肾脏感染患者从基线到90天的致命事件的累积发生率

讨论

在败血症相关AKI的患者中，与安慰剂相比，人重组碱性磷酸酶未显著改善患者短期肾功能。可能由于以下原因：第一此药物并非脓毒症相关AKI的有效治疗方法。其次，肌酐及其清除率作为反映肾功能评估指标的准确度有限。第三，尽管随机化，但各组之间肾功能基线数据仍略有不平衡。以往研究表明初始肾功能不全的程度是影响肾脏恢复的主要因素。因此，重组碱性磷酸酶组中肾功能受损程度稍高可能是第一周ECC没有明显改善的原因。第四，7天的时间窗可能略短，因为在第21天和第28天治疗组之间的ECC恢复出现差异。第五，探索性研究发现重组碱性磷酸酶治疗组较低的死亡率可能对主要结果有影响，因为治疗组中病情最严重但存活的患者肾功能较差，可能减弱了重组碱性磷酸酶组ECC的升高。

在脓毒症中，整个肾脏的损伤是不均匀，片状肾小管损伤是最常见的组织学表现。相比之下，ECC是一种非特异性的晚期功能标记物。因此，器官功能的短期评估可能无法反映潜在的器官损伤，后期可能会表现的更为明显。因此，通过减轻AKI严重程度和持续时间来减少损伤和改善器官功能的干预治疗可以预防不良修复机制和纤维化，表现为数周后恢复。探索性终点结果表明重组碱性磷酸酶与安慰剂相比，能促进肾功能在长时间内更完全的恢复。这些都是本研究的探索性终点，因此，重组碱性磷酸酶对长期肾功能和生存的影响需要进一步研究。

本研究存在以下局限性。首先，尽管随机化分组，但基线ECC中存在的微小差异，可能影响对主要研究终点的评估。其次，大量次要终点可能会产生与组间显著差异相关的1型错误，相关结果需要解释为探索性研究结果。第三，为调查观察到的死亡率差异的稳健性而进行的探索性分析没有预先计划，应谨慎解释。第四，虽然在本研究中未观察到与治疗相关的不良事件，但可能在较大的试验中能够观察到。

结论

在患有败血症相关急性肾损伤的重症患者中，与安慰剂相比，人重组碱性磷酸酶没有显著改善患者短期肾功能，尚需要进一步研究来评估其他临床疗效。

专家点评

目前关于感染合并AKI的早期诊断（特异生化标记物）、发生与进展机制、临床干预（包括各种药物和CRRT治疗）和临床临床转归等仍然是研究热点。但感染合并AKI发病机制仍未得以阐明，并不是单纯因为感染引起血流动力学不稳定导致肾脏血流量降低所致。相反，有研究结果显示其发病早期肾脏血流量基本正常或轻度增加。有学者推测可能是感染引起的强烈炎性反应，改变患者免疫系统和凝血系统功能，导致内皮细胞功能受损、激活白细胞、活化血小板，引起全身微循环功能障碍（微栓）。因此，感染合并AKI发病及其进展机制较复杂，很可能是通过多种途径、多系统、多器官共同作用的结果。这可能是目前任何单一一种医学干预手段（如药物或CRRT）仍然未能明显改善感染合并AKI患者临床预后（出院存活率和早期肾脏功能）的主要原因，即多个相关研究结果为阴性的主要原因（包括该研究观察一种药物对患者早期肾脏功能的影响）。